【铁死亡>>预后模型】04.铁死亡+PAAD（3.3分）

PMID: 33313092
发表杂志：Ann Transl Med

知识点

• ferroptosis regulators：铁死亡调节因子，参与铁死亡过程，本文收集了先前报道的43个铁死亡基因。
• TCGA+GTEx：当正常样品较少时，TCGA与GTEx联合分析。
• gemcitabine resistance：选取GSE80617耐药数据集，检查铁死亡相关基因的表达差异，即可说明其与耐药反应的差异。
• Xc complex：胱氨酸/谷氨酸转体，又称System Xc^-,包含SLC7A11和SLC3A2。铁死亡诱导剂erastin抑制System Xc^-，阻碍谷胱甘肽（GSH）吸收，GSH又是GPXs必要的辅助因子，因此导致GPXs活性降低，细胞抗过氧化能力降低，脂质活性氧堆积，引起细胞氧化性死亡。
• GPX4：脂质过氧化过程的抑制蛋白，能降解小分子过氧化物及相对复杂的脂质过氧化物。是铁死亡诱导剂RSL3的靶蛋白。
  PMID: 18181196
  

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胰腺癌数据集

Source	Accession	Platform	Number of cases	备注	Country
TCGA	PAAD	IlluminaHiSeq	176T 4N	OS PFS	USA
GTEx		IlluminaHiSeq	167N
GEO	GSE62452	GPL6244	69T 61N	Affymetrix	USA
GEO	GSE15471	GPL570	36T 42N	Affymetrix	Romania
GEO	GSE11838	GPL6977		Microarray	USA
GEO	GSE32676	GPL570	42T 7N	Affymetrix	USA
GEO	GSE41368	GPL6244	6T 6N	Affymetrix	Italy
GEO	GSE43795	GPL10558		Illumina	South Korea
GEO	GSE43288	GPL96		Affymetrix	United Kingdom
GEO	GSE80617	GPL13915	3resistance 1N	Human Oligo	Japan
GEO	GSE57495	GPL15048	63T	OS	USA

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摘要

作者全面分析了43种铁死亡相关基因在31种癌症中的表达情况，发现绝大多数基因在胰腺癌中异常表达，特别是Xc复合体核心基因（SLC7A11和SLC3A2）和GPX4异常高表达。因此作者决定单独对PAAD进行分析，结果表明，铁死亡相关基因在PAAD中差异表达，且在gemcitabine组中高表达，GO和KEGG分析表明主要富集在铁死亡相关通路中，根据43个基因通过LASSO回归构建预后模型及Nomogram。
铁死亡是不是和免疫有关？面对这个问题，作者根据ssGSEA结果将样本分为3种免疫亚型，分析3种免疫亚型与铁死亡的关系，结果表明ALC3A2与免疫评分负相关，ACSL4与免疫评分正相关。随后作者根据Xc complex和ACSL4评分将样本分为4组，铁死亡越活跃，免疫活性越高，可能对抗肿瘤免疫效果越高。

整体思路

结果

1. 铁死亡基因（泛癌+PAAD）

Fig.2
Fig.6

2. 模型构建

Fig.3

3. 免疫分析

Fig.4
Fig.5

亮点

• 引入gemcitabine耐药表型，虽是用GEO的数据，但让文章增色不少。
• 分析Xc复合体/GPX4等铁死亡核心基因与免疫评分的关系，并根据Xc复合体/ACSL4分为4种类型。
  当然，文章还可以增加一致性聚类， 模型构建后还进行药物敏感性、免疫反应方面分析。

参考链接：
胱氨酸/谷氨酸反向转运体的研究进展
铁死亡发生机制的研究进展
The role of ferroptosis regulators in the prognosis, immune activity and gemcitabine resistance of pancreatic cancer