越来越多的科学证据表明，睡眠紊乱对神经退行性疾病的风险和进展具有双向作用。证据来自四个方面的研究：(1)睡眠障碍，特别是阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，会增加认知能力下降和痴呆的发生和发展风险；(2)睡眠中断已被证实与β淀粉样蛋白(Aβ)和其他与神经退行性变有关的蛋白质的产生增加有因果关系；(3)与非快速眼动(REM)慢波睡眠密切相关的大脑间质液(如glymphatic系统)的增加促进了大脑Aβ、tau、α-突触核蛋白和其他蛋白质的清除；(4)与错误折叠蛋白传播和蛋白病位点特异性脆弱性相关的局部和网络问题解释了与不同神经退行性疾病相关的不同睡眠表型。考虑到不同的神经退行性疾病具有疾病发生和传播的刻板模式，考虑到睡眠的不同方面可以进行地形学研究，对睡眠局部特征的研究正在加深我们对睡眠和痴呆的理解。
Mander和他的同事在一组有AD发展风险的老年认知健康受试者的样本中，研究了睡眠纺锤体测量地形图与脑脊液中星形胶质细胞和微胶质细胞激活的测量、阿尔茨海默氏症(AD)的生物标志物、突触和轴突完整性的测量以及夜间记忆巩固的关系。脑脊液测量是在睡眠和记忆研究的几年后获得的，测量之间的间隔被输入为线性模型的协变量。重要的是，根据既定标准，所有受试者均为tau病理阴性，除一人外均为Aβ阴性。他们发现年龄与三种脑脊液神经胶质激活标记物的增加有关，神经胶质纤维酸性蛋白(GFA)，几丁质酶-3样蛋白(YKL-40)，髓样细胞2 (sTREM2)上表达的可溶性触发受体，AD的两种生物标记物(总tau蛋白和磷酸化tau蛋白)，以及突触(α-突触核蛋白)和轴突完整性(神经丝光链[NfL])的测量。研究小组分析了大范围频率和分布范围内的振荡活动，发现快速纺锤体活动(13-＜16 Hz)、密度和持续时间主要在额叶和顶叶部位随着年龄的增长而下降。该报告的显著发现是脑脊液中神经胶质激活的测量与快速纺锤体活性的额叶下降有关，以及与tau相关的AD生物标志物和突触和轴突完整性的测量，包括与年龄无关的神经粒蛋白。中介分析表明，年龄对快速纺锤体活性的影响与神经胶质激活、tau蛋白磷酸化和突触完整性下降有关。此外，减少额叶快速纺锤体活动对睡眠相关记忆保持有可测量的功能影响。作者总结了一个假设，即与年龄相关的记忆功能下降源于快速纺锤体活性的下降，这是由炎症增加、tau蛋白病理和突触变性引起的，即使在缺乏痴呆症的临床指标的情况下。
Mander和他的同事的报告有很多优点。方法严谨，侧重于CSF标记物而不是外周血，并对许多分析进行了适当的统计调整。多层次的方法检查年龄，认知，睡眠纺锤波，神经胶质功能，脑脊液AD生物标记物，以及突触和轴突完整性的测量是相当创新的，被证明是有启发性的。作者对他们研究结果的强度相当谨慎，并承认他们的中介分析在做出强有力的因果推论方面存在局限性。他们建议未来进行纵向研究和实验操作，以最终确定因果驱动因素。令人惊讶的是，他们没有发现呼吸暂停事件对tau蛋白或其他脑脊液测量的影响，这已在基本模型系统中得到证明。作者承认的另一个警告是，这项研究不应该被解释为提供证据，证明炎症和tau蛋白是正常年龄相关睡眠变化的关键驱动因素。根据设计，该研究的重点是有AD风险的队列，而不是正常年龄的代表。尽管该报告关注的是快速纺锤波活动，但作者也注意到，一些与睡眠相关的振荡事件(慢振荡、慢波睡眠活动、海马波和纺锤波)的相互作用和耦合可能被证明是理解与睡眠相关的记忆巩固最有价值的信息。
神经元中磷酸化tau蛋白的存在似乎不能解释为什么在不同的神经退行性疾病中，一些神经元死亡，而另一些则不会。例如，一些蛋白病的细胞核可能与高含量的磷tau蛋白有关，但仍能保持功能。蛋白病与炎症的重要相互作用得到了有力的支持;然而，[19]观察到的的相互作用相当复杂，并没有得到一致的观测。例如，YKL-40与AD有关，但与路易体痴呆、帕金森病痴呆或血管性痴呆无关。YKL-40可促进或抗炎取决于昼夜节律和其他环境因素。胶质细胞与神经元的相互作用涉及更复杂的过程，如突触内稳态和代谢支持，超出了经典的神经免疫功能。因此，病理性tau物种对纺锤体功能丧失的贡献可能包括炎症外参与神经元支持的其他途径。
本报告中缺乏Aβ标记物与tau蛋白、神经元和轴突完整性的测量之间的关系，这与新出现的证据相一致，即tau蛋白可能是神经退行性变的主要驱动因素，即使没有淀粉样蛋白沉积。然而，一旦存在，Aβ的沉积可以促进微胶质细胞的激活和tau蛋白的扩散，在有AD早期证据的活体受试者中，以一种遵循Braak期的刻板模式共定位。总的来说，Mander等人的研究提供了重要的新证据，支持胶质介质与磷酸化tau蛋白的关键相互作用产生神经损伤。
鉴于睡眠被越来越多地理解为神经退行性变的因果驱动因素，以睡眠为重点的干预应被视为一种潜在的疾病修正疗法，而不是症状管理。此外，考虑到不同神经退行性疾病在疾病发生和发展模式方面的异质性，将神经退行性疾病作为自然性病变的模型的研究可能加深我们对人脑基本睡眠机制的理解。长期以来，病变研究在理解基本睡眠-觉醒生物学方面取得了重大进展。Mander和同事的报告中强调的一个难题是，像睡眠纺锤波这样的振荡现象是如何由一个深层的产生器(例如丘脑的网状核)产生的，它是如何在皮层表面的活动密度的地形变化中出现的?额颞叶痴呆和后皮层萎缩患者的纺锤体分布是否复制了由潜在病理提示的纺锤体前后分布的差异，这将是有趣的。人类神经病理学研究探索丘脑微形态学、皮质神经退行性变的地形分布，以及通过神经退行性研究连接丘脑和皮质的纤维病理学，将需要充分解释与年龄和疾病相关的纺锤体密度和分布率的差异。在人类神经病理学研究之外，使用多维度研究，检查睡眠、疾病生物标记物、神经胶质标记物和神经元完整性的代理测量，以Mander和同事的工作为例，将加深我们对睡眠和神经退行性变关系的理解，并可能导致对人类大脑其他基本睡眠机制的发现。
参考文献：Mander, B. A., Winer, J. R., & Walker, M. P. (2017). A restless night makes for a rising tide of amyloid. Brain : a journal of neurology,140(8), 2066–2069. https://doi.org/10.1093/brain/awx174
Mander, B. A., Marks, S. M., Vogel, J. W., Rao, V., Lu, B., Saletin, J. M., Ancoli-Israel, S., Jagust, W. J., & Walker, M. P. (2015). β-amyloid disrupts human NREM slow waves and related hippocampus-dependent memory consolidation.Nature neuroscience,18(7), 1051–1057. https://doi.org/10.1038/nn.4035
Mander B. A. (2020). Local Sleep and Alzheimer's Disease Pathophysiology.Frontiers in neuroscience,14, 525970. https://doi.org/10.3389/fnins.2020.525970
Mander, B. A., Dave, A., Lui, K. K., Sprecher, K. E., Berisha, D., Chappel-Farley, M. G., Chen, I. Y., Riedner, B. A., Heston, M., Suridjan, I., Kollmorgen, G., Zetterberg, H., Blennow, K., Carlsson, C. M., Okonkwo, O. C., Asthana, S., Johnson, S. C., Bendlin, B. B., & Benca, R. M. (2022). Inflammation, tau pathology, and synaptic integrity associated with sleep spindles and memory prior to β-amyloid positivity.Sleep,45(9), zsac135. https://doi.org/10.1093/sleep/zsac135
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