世界上最硬核的事莫过于走在人类认知的前端；世界上最炫酷的事莫过于自己的成就被所有人认可；北京时间10月7日下午5点30分，集硬核、炫酷于一体的2019年诺贝尔生理学或医学奖新鲜出炉。
获此殊荣的科学家有三位，他们分别是来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的 William G. Kaelin, Jr.，牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的 Peter J. Ratcliffe以及美国约翰霍普金斯大学医学院的Gregg L. Semenza。
膜拜完大佬，给在座的各位通俗的讲一哈他们的伟大成果（快点拿去装X吧）~
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生命与氧气
在认知他们的研究成果之前，我们先明确一个观点，氧气摄取的适中对于生命的重要性：氧气过低了会窒息，氧气过高会中毒，氧气的摄取和利用需要“刚刚好”。
地球上的生物大多都需要呼吸氧气，上到飞鸟，下至游鱼。氧气在通过氧化反应为我们提供巨大能量的同时，也限制着我们的活动空间，在无氧或者缺氧的环境中，人类或其它物种根本无法生存。
飞鸟进化气囊确保在高空不会缺氧
所以，我们进化出了一种尽量去适应高海拔/贫氧环境的工具——EPO（促红细胞生成素）；VEGF（血管内皮生长因子）。
EPO,促红细胞生成素。顾名思义，就是引起红细胞生成的一种活性因子。形象的说，如果把我们的血管比作一条条公路的话，氧气是公路上的货物，而红细胞就是运载着氧气的货车，EPO就有效的生产更多的货车，就算一车装的货物不多，但是车多，氧气仍然可以够用。
平常生活在海平面水平的人们初到高原可能会出现不适应，也就是我们所说的“高原反应”。但在高原地区生活一段时间以后，就能逐渐适应，此时查一下血常规就会发现，适应了高原的人们外周血中红细胞数量更多、血红蛋白含量更高，而这一改变就是由EPO引起的。
另外，在低氧环境下，人体还会产生很多VEGF，也就是血管内皮生长因子。这些活性成分会促使血管内皮细胞增殖，从而促进毛细血管的生成，为组织和细胞送去更多血液，从而提供更多氧气。
接着上一个比喻，VEGF，也就是血管内皮生长因子应该是增加了“卸货点/码头”，频繁的卸货也支持了氧气的正常补给。
我们可以看到一些高原地区生活的人们面颊潮红，形成特色的“高原红”，就是这毛细血管增多的道理。
虽然我们离不开氧气，但当氧气含量过高时也会对人体造成毒害——“有种有意思的说法，氧气其实是种慢性毒气，正常毒死一个人的时间是70年-120年。”
《攀登者》中怀抱氧气瓶的登山者
所以人体对氧气的摄取和利用应当做到“刚刚好”。但究竟人体如何调节诸如EPO、VEGF这类帮助人类应对低氧环境的特殊活性成分，从而使其达到”刚刚好”的水平呢？长期以来这都是一个谜。
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伟大的探究
上世纪90年代，获奖者中的两位，即Ratcliffe教授和Semenza教授，就对人体这种调节EPO和VEGF的能力非常好奇，决心搞清楚其背后的原理。
他们俩通过对细胞和动物进行低氧处理，发现生物对低氧环境的适应似乎与一段特殊的DNA序列有关，认为这段序列可能引起了和缺氧适应相关的基因激活——因为把这段DNA序列放在其他基因周围，一旦出现低氧刺激，这些基因也可以被激活!
可以理解为，Ratcliffe教授和Semenza教授发现了一把钥匙，这把钥匙会在低氧环境刺激下启动附近的基因，使其被激活。而如果把这个钥匙毁掉，生物对低氧环境的适应性改变就会消失，所以这两个现象就说明，这段特殊的DNA序列确实就是生物低氧适应的关键所在。
后续的研究中，他们发现这把钥匙在动物体内负责启动HIF-1和HIF-1p的合成。HIF，即hypoxia -inducible factor，低氧诱导因子。这种因子可以启动继续启动更多基因，从而产生多种低氧适应反应。
Ratcliffe教授和Semenza教授发现了生物对低氧适应的钥匙——HIF-1。但如果离开了低氧环境，不需要那些低氧环境下才需要的复杂适应时，如何把HIF-1的水平降下去呢?
William.G.Kaelin教授当时正在研究一种遗传性疾病，希佩尔-林道综合征。这是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，患者可以表现为全身多器官发生血管母细胞瘤。
这是由于3号染色体的VHL抑癌基因发生突变所致。这些患者的恶性肿瘤有一个最大的特点一—肿瘤内大量的新生血管，而且体内的EPO和VEGF表达水平也异常的高。
所以Kaelin教授很自然的联想到，这种疾病是否与生物的缺氧适应反应有关呢？他就从VHL综合征患者身上提取了一些细胞，然后在正常氧浓度的环境下，这些细胞依旧表达了大量低氧环境才产生的反应。然而将VHL基因表达的蛋白导入细胞后，这些反应就消失了。
后来，他的团队逐步发现了VHL蛋白如何将过剩的HIF-1打上标记——通过一系列的酶促反应，给过剩的HIF-1a挂上一连串泛素(ubiquitin)。并引来蛋白酶队伍将其灭杀。
总结，Ratcliffe教授和Semenza教授发现了生物对低氧适应的钥匙——HIF-1；William.G.Kaelin教授发现HIF-1降解的调节方式，换而言之，知道了钥匙的使用方式。
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钥匙的作用
其实人类的多种疾病都和正常氧/缺氧调节有关。这里举几个例子:
恶性肿瘤
在恶性肿瘤的发展过程中，随着肿瘤体积逐渐增大，需要有新的血管长入肿瘤组织内，才可以帮助肿瘤继续生长。
所以抑制肿瘤血管生成也是一种控制恶性肿瘤进展的方法。例如针对VEGF靶点的几种靶向药就是抑制肿瘤血管的生长的思路。
有了这把钥匙，我们可以通过调控HIF-1的降解，从而抑制肿瘤血管的生成，达到同样的作用。
修复重建外科
外科的一大难题就是血液供应。在进行手术方法的创新时，外科医生往往要根据手术部位所能够承载的缺氧能力极限去判断一种手术方法是否合理。
尤其是一些皮，移植手术和组织工程植入物手术，如何让植入物或者移植的组织产生足够的血管，从而使其成活，一直都是一个难题。
如果抑制了HIF-1的降解，就能够帮助组织产生更多的缺氧适应反应，比如细胞代谢改变和血管生成等。这将会大大改善手术后的恢复效果，甚至可以帮助外科医生进行更多手术方法的创新。
缺血性心脏病和其他循环障碍疾病
冠心病是一种典型的缺血性心脏病，每年会夺走许多人的生命。同时，还有许多循环障碍的疾病，例如糖尿病足、缺血性脑病、雷诺氏综合征等等。通过HIF-1的调节促进血管生成，有望对这些疾病进行治疗。
此外，各类心血管疾病都有可能被这把钥匙打开新的大门，通往治愈之路。
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明白了吗
近几年诺贝尔生理学或医学奖大多与癌症相关联，这也促进了领域内的科学家研究方向略有偏重。
然而，谁又能想到，“呼吸”这个最平常不过的运动，“氧气”这个时刻都离不开的物质之中蕴藏着人类的生存密码。（大聪明们，看明白了没，没明白从头再看一遍~）
作者 | 轻功水上漂
（以上图片来源于网络）
参考资料：
[1]Camuzi, Diego, et al. "Regulation Is in the Air: The Relationship between Hypoxia and Epigenetics in Cancer." Cells 8.4 (2019): 300.
[2]https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/
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