CD3
在免疫学中，CD3（ 分化簇 3）T细胞的共受体是一种蛋白质复合物。CD3具有五种肽链，即γ链、δ链、ε链、ζ链和η链，这五种链均为跨膜蛋白。CD3分子的跨膜区通过盐桥与TCR两条肽链的跨膜区连接，形成TCR-CD3复合体，共同参与T细胞对抗原的识别。TCR识别抗原所产生的活化信号由CD3转导至T细胞内。
文献中CD3作为功能性T细胞的鉴定标志物。
胸腺
胸腺（thymus）为机体的重要淋巴器官。其功能与免疫紧密相关，分泌胸腺激素及激素类物质，具内分泌机能的器官。位于胸腔前纵隔。胚胎后期及初生时，人胸腺约重10～15克，是一生中重量相对最大的时期。随年龄增长，胸腺继续发育，到青春期约30～40克。此后胸腺逐渐退化，淋巴细胞减少，脂肪组织增多，至老年仅15克。
结构
表面有结缔组织被膜，结缔组织伸入胸腺实质把胸腺分成许多不完全分隔的小叶。小叶周边为皮质，深部为髓质。皮质不完全包围髓质，相邻小叶髓质彼此衔接。皮质主要由淋巴细胞和上皮性网状细胞构成，胞质中有颗粒及泡状结构。网状细胞间有密集的淋巴细胞。胸腺的淋巴细胞又称为胸腺细胞，在皮质浅层细胞较大，为较原始的淋巴细胞。中层为中等大小的淋巴细胞，深层为小淋巴细胞。从浅层到深层为造血干细胞增殖分化为小淋巴细胞的过程。皮质内还有巨噬细胞，无淋巴小结。髓质中淋巴细胞少而稀疏，上皮性网状细胞多而显著。形态多样，胞质中有颗粒及泡状结构，为其分泌物。尚有散在的圆形的胸腺小体。作用不清。
MHC主要组织相容性复合体
主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC） 是一组编码动物主要组织相容性抗原的基因群的统称。人类的MHC被称为HLA（human leukocyte antigen，HLA）， 即人白细胞抗原;小鼠MHC则被称为H-2。HLA位于人的6号染色体短臂上，H-2位于小鼠的17号染色体上。
MHC可以分为经典MHC与非经典MHC两类，经典MHC包括MHC I、MHC II、MHC III基因，分别编码MHC I分子、MHC II分子、MHC III分子。
PD1
image.png
PD-1（程序性死亡受体1），也称为CD279（分化簇279），是一种重要的免疫抑制分子。通过向下调节免疫系统对人体细胞的反应，以及通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。
PD-1至少有两个配体，一个是PD-L1，一个是PD-L2；PD-L1至少有两个配体，一个是PD-1，一个是CD80；PD-L2至少有两个配体，一个PD-1，一个是RGMB。
γδT
缺少CD4和CD8的表达，在循环及淋巴结的丰度约0.5-16%，其中Vγ9+Vδ2+占比最高，能对小的磷酸化代谢物抗原作出反应。γδT的研究比较深入，但是因为TCR的动态性，以及亲和力低等问题，在临床使用上突破不多。
γδ T细胞是T细胞的一个亚群，占所有T淋巴细胞的0.5%-5%，其TCRs由γ链和δ链组成，主要存在于上皮和粘膜组织，比如皮肤、肠道等。与传统的αβ T细胞不同，γδ T细胞能识别其目标抗原而不受MHC与限制，并介导抗肿瘤反应，而不会引起移植物抗宿主病（GvHD）。γδ T细胞是异质性的T细胞，根据其TCRs组成和细胞功能，由各种亚群组成，不同TCRs产生的组合多样性被认为是γδ T细胞在不同癌症中发挥不同作用的原因（图1）。而人的γδ T细胞根据TCRs使用Vδ1链和Vδ2链主要被分为两大类。人血液中的γδ T细胞大多使用Vδ2链，它通常与Vγ9链配对。Vγ9Vδ2 T细胞占外周血γδ T细胞的50-95%，具有强大而广泛的肿瘤细胞毒性、MHC依赖性、对程序性细胞死亡-1(PD-1)的抑制作用有相对的抵抗力、IL-17A产生量少、激活NK细胞细胞毒性等特点，特别适用于肿瘤免疫。
image.png
γδ T细胞的“两面性”γδ T细胞可通过直接或间接的方式起到抗肿瘤的目的。首先，γδ T细胞迁移到肿瘤局部环境后，可通过穿孔素-颗粒酶途径溶解癌细胞；其次，γδ T细胞可以通过配体TRAIL和FasL消灭癌细胞。另外，γδ T细胞还可以通过ADCC来杀死癌细胞。γδ T细胞也是IFN-γ和TNF-α重要的早期来源。IFN-γ和TNF-α均通过多种机制抑制癌症的生长。除此之外，γδ T细胞可分别通过与B细胞、DC、αβ T细胞和NK细胞相互作用而发挥其间接抗肿瘤作用（图2）。
image.png
然而，近几年也有研究发现，γδ T细胞还可以通过抑制抗肿瘤反应、增强癌症血管生成来促进癌症的生长。γδ T细胞的一些亚型，如γδ T17细胞能促进免疫抑制细胞的积累和扩增，加速癌症的发展 [14]。在一项结直肠癌（CRC）研究中，先天性γδ T17细胞可以通过MDSCs将癌症引起的炎症转化为免疫抑制；此外，癌症γδ T17细胞与人CRC的临床病理特征相关[14]。 γδ T细胞在过继性细胞疗法中的优势
- γδ T细胞对肿瘤的识别和杀伤不依赖于单一抗原的表达。相反，它们通过其细胞膜上表达的多种先天性细胞毒性受体识别各种癌细胞上的广谱抗原[15]。
- γδ T细胞可在不受MHC限制的情况下识别靶细胞，从而几乎没有GvDH反应。因此作为通用的异体细胞产品可用于多种恶性肿瘤。
- 相比于比αβ T细胞，γδ T细胞更易于迁移至其它组织，并能迅速对靶点作出反应，释放效应细胞因子。此外，γδ T细胞在肿瘤缺氧环境中具有更高的浸润能力和功能[16]。
- γδ T细胞能与抗原呈递细胞APCs和其他免疫细胞相互作用，同时也发挥APCs的作用，从而使针对肿瘤的免疫反应级联得以协调[17]。
这些特点使未被修饰的γδ T细胞成为过继性细胞免疫疗法的一个有吸引力的来源。此外，通过基因编辑后也可以增强其细胞毒性，并将其重新定向到特定的靶点。γδ T细胞疗法的临床应用目前已经有不少临床试验使用γδ T细胞治疗癌症。基于Vγ9Vδ2 T细胞的免疫疗法已被研究用于血液恶性肿瘤 (NCT02656147)、头颈癌[18]、肝细胞癌 (NCT00562666)、肾癌[19,20]、乳腺癌[21]、前列腺癌[10]、神经母细胞瘤[21]和肺癌[23,24]等。这些临床研究证实了γδ T细胞的过继性转移是安全可行的[25]。而本文开头提到的Adicet Bio公司正在开发的产品通过anti-CD20 CAR和γδ T细胞内源性细胞毒性受体靶向恶性B细胞，在临床前模型中表现出高效的抗肿瘤活性，有效地控制了肿瘤的生长。
目前γδ T细胞疗法面临的最大阻碍包括其在外周血中的数量非常少，且难以进行体外扩增。此外，使用γδ T细胞进行癌症治疗的临床试验中，其平均有效性只有21%，说明γδ T细胞疗法的效率有限。而且γδ T细胞同时具有抗肿瘤和亲肿瘤的特性，并能从抗肿瘤细胞极化为亲肿瘤细胞。因此，未来还需要更多优化的技术来克服γδ T细胞疗法的障碍，使其更好地发挥优势，真正地成为肿瘤免疫疗法的理想工具。
网友评论