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我们曾经说过，单细胞测序最成功的应用领域仍是肿瘤学。原因方面，肿瘤组织异质性高是其一，单细胞领域衍生了很多与肿瘤分析相关的算法与packages是其二。肿瘤学仍有许多未解之谜，另一边单细胞测序也在蓬勃发展，这两个学科也算交相辉映、相得益彰。
另一个成功应用领域便是免疫方面，免疫微环境的复杂程度恰好与单细胞测序的分辨率相匹配，因此后者被广泛应用于对于免疫细胞种类、比例、细胞状态的研究。
今天的这篇文章便是利用scRNA-Seq解析耗竭性T Cell与免疫检查点的关系，题为<MYB orchestrates T cell exhaustion and response to checkpoint inhibition>，详细的解析了耗竭性T Cell的调控分子机制，八月刚发表在《Nature》上。

doi:
10.1038/s41586-022-05105-1

链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05105-1

Abstract

● 背景介绍

对慢性病毒感染或癌症作出反应的CD8+ T细胞的特征是抑制受体的表达，如程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和细胞因子的产生受损。这种受抑制的功能状态被称为T细胞衰竭状态，是由表达转录因子T细胞因子1 (TCF1)的T细胞(TPEX)前体维持的，它自我更新并产生TCF1−耗尽的效应T细胞3 – 6。

● 文中发现的现象

在这里，我们展示了在慢性感染过程中耗尽的T细胞的长期增殖潜能、多能性和再生能力被选择性地保存在一小群转录不同的CD62L+ TPEX细胞中。转录因子MYB不仅对CD62L+ TPEX细胞的发育和抗病毒CD8+ T细胞应答的维持至关重要，而且还能诱导功能衰竭，从而防止致命的免疫病理。此外，PD-1检查点抑制的增殖爆发仅来源于CD62L+ TPEX细胞，并依赖于MYB。

● 结论

我们的研究发现，CD62L+ TPEX细胞是一种干细胞样细胞群，对维持长期抗病毒免疫和免疫治疗反应至关重要。此外，他们表明MYB是耗尽T细胞反应的两个基本方面的转录协调者:效应功能的下调和自我更新能力的长期保存。

Background

●（1）T细胞衰竭是慢性感染和癌症中对持续抗原刺激的一种重要生理适应，虽然它可以防止过度的免疫介导的组织损伤，但它也有助于病毒或肿瘤的持续性1,2,4,7（首先是介绍什么是T细胞耗竭）。
●（2）TPEX细胞具有持续自我更新的能力，并产生功能受限的效应细胞，因此在维持慢性抗原刺激的T细胞及其耗尽表型3 - 5,8,9中具有重要作用，TPEX细胞还介导对治疗性检查点抑制的反应3,5,10,11，这可以重新激活耗尽的CD8+ T细胞反应，并已彻底改变了癌症治疗12。（介绍T细胞耗竭中的TPEX）。
●（3）在小鼠中，TPEX细胞由PD-1、转录调控因子TCF1和ID3以及表面分子CXCR5和Ly108共同表达确定。而耗尽的效应T (TEX)细胞共表达PD-1和TIM-3，但缺乏TCF1、ID3、CXCR5和Ly108的表达(3 - 6、8、9、13)，因此，耗尽的CD8+ T细胞构成了一个动态的网络，其表型和功能不同，最终取决于TPEX细胞的功能（为什么取决于TPEX细胞？）。（TPEX和TEX的分子特征）。
●（4）作者已经证明了，TPEX和TEX细胞是由特定的转录和代谢网络控制的，这些网络支持它们的分化和维持13 – 18（需要补充的背景知识）。然而，目前尚不清楚TPEX细胞的寿命、自我更新和对检查点抑制的反应是如何在TPEX细胞内精心安排的（目前的问题机制问题）。
● 总之，知道耗竭T细胞之间的相互转换这样的现象并且知道每种耗竭表型的分子marker，但是不清楚转换的内在分子机制。

Results

● 1 CD62L+ TPEX细胞具有干细胞样潜能（CD62L+ TPEX cells have stem-like potential）
多能干细胞的潜能包括：自我更新和多能性。

● 目的1：为了确定促进TPEX细胞自我更新和多能性的因素。

● 方法1：我们对TPEX细胞富集(PD-1+TIM-3−)CD8+ T细胞进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq)；

● 材料1：细胞来自慢性感染淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)克隆13 (Cl13)的小鼠，在感染后30天(dpi)筛选（筛选的marker分子(PD-1+TIM-3−CD8+）。

● 结果1：首先结合作者实验室数据以及公开的scRNA-seq数据集 (图1a和扩展数据图1a,b)，确定了两种不同的TPEX细胞簇，均以Tcf7和Id3的高表达为标志(图1a - c)。其中一类的特征是高表达的转录本，通常与幼稚或中央记忆T细胞相关，包括Sell(编码CD62L)， Ccr7, S1pr1, Lef1, Satb1和Bach2(称为CD62L+ TPEX细胞;图1a-c和补充表1)。相比之下，另一类的TPEX细胞簇显示**低表达的Sell，但富集了其他TPEX细胞相关的转录本，包括Icos、Xcl1、Cxcl10、Cd28和Eomes **(CD62L−TPEX细胞;图1a-c和Supplementary Table 1)。与之前的发现20,21，我们鉴定了两个TEX细胞簇，都以Gzmb的表达和Tcf7的缺失为标志，但以Cx3cr1的差异表达为标志(图1a-c和Supplementary Table 1)。剩下的两个簇同时表达TPEX和TEX细胞标记基因(簇3)或细胞周期相关基因如Mki67、Ccnb2和E2f1(簇4)(图1a-c和补充表1)。

● 目的2：研究TPEX细胞的异质性

● 方法2：我们使用CD8+ Id3GFP P14 T细胞，它们表达针对LCMV表位gp33的转基因T细胞受体(TCR)，以及Id3控制下的GFP，针对TPEX细胞13。将Id3GFP P14细胞过继移入naive小鼠，随后接种LCMV-Docile，引起慢性感染(图1d和Extended Data图1c-j)。

● 结果2：早期TPEX和TEX细胞在免疫反应急性期(5-9 dpi)均可检测到(Extended Data Fig. 1d)，约30%的TPEX细胞表达CD62L，在感染3周后逐渐下降并稳定在10%左右(Fig. 1d和Extended Data Fig. 1d,e)。CD62L+ TPEX细胞在脾脏和淋巴结中富集，但在血液、骨髓和肝脏中大量缺失(扩展数据图1f)。CD62L+和CD62L−TPEX细胞高水平表达PD-1、激活标志物CD44、耗尽相关转录因子TOX和共刺激分子ICOS(扩展数据图1g,i)，表明两个群体都受到了慢性刺激，都表达了低水平的CD160、2B4和TIGIT(扩展数据图1h,j)。这与TPEX细胞特别依赖强的TCR信号是一致的,CD62L+和CD62L−TPEX细胞比TEX细胞表达更高水平的TCR诱导的转录调节因子NUR77(扩展数据图1k-p) 。两组TPEX亚群细胞因子分泌没有显著差异，但CD62L+ TPEX细胞中IFNγ+细胞富集(扩展数据图2a,b)。在lcmv - docfile感染小鼠的内源性gp33特异性细胞和多克隆抗原应答的PD-1+CD8+ T细胞中也发现了CD62L+ TPEX细胞(扩展数据图2c-e)。值得注意的是，CD62L+ TPEX细胞在转录上不同于急性LCMV感染产生的幼稚T细胞和记忆T细胞(扩展数据图2f,g)。scRNA-seq数据的弹弓分析显示了一个从CD62L+ TPEX细胞开始发展到CD62L - TPEX细胞的发育轨迹，从CD62L - TPEX细胞分叉为CX3CR1+或CX3CR1−TEX细胞(图1e)。

● 方法2.1：当我们基于lcmv - cl13感染小鼠的Tcf7GFP报告基因对P14 TPEX细胞进行分类，并进行scRNA-seq和RNA速度分析时，也得到了类似的结果(扩展数据图2h-j)。

● 结论2：CD62L+ TPEX细胞具有单向的发育轨迹。

● 目的3：为了在实验上验证该模型

●材料3：作者在LCMV-Cl13感染后的第28天将CD62L+ TPEX、CD62L−TPEX和TEXP14细胞分选，分别将它们转移到基因标记感染匹配的宿主中，并在三周后进行分析(图1f-k)。

● 结果3：与CD62L−TPEX和TEX细胞相比，CD62L+ TPEX细胞具有更强的再生能力(图1g,h)，并且能够有效地自我更新，同时产生CD62L−TPEX和TEX细胞(图1i-k)。即使在重复采用转移后，这些特征仍然保持(扩展数据图3a-f)。相比之下，在P14腔室中检测到的少数CD62L+ TEX细胞(约1-2%)没有有效扩增或产生后代(Extended Data图3g-l)。我们通过单T细胞转移和反向色条形码22 - 25的命运图谱证实了CD62L+ TPEX细胞优越的发育特性(扩展数据图4)。值得注意的是，单个CD62L+ TPEX细胞具有自我更新和多能再生能力，类似于单个原始T细胞(扩展数据图4a-h)。与原始细胞相比，单个CD62L+ TPEX细胞衍生的后代保持了高水平的PD-1表达(扩展数据图4d,g,i)。这里发现的cd62l相关的发育层次与先前基于CD69差异表达的TPEX细胞亚群无关29(扩展数据图5a-j)。

● 总结：这些结果表明，CD62L+ TPEX细胞代表了一个转录不同的群体，具有干细胞样发育能力，在慢性感染期间维持耗尽的CD8+ T细胞的反应（这个是如何维持的？）。

Fig. 1 | CD62L marks transcriptionally distinct and functionally superior TPEX cells during chronic infection.

● 2 MYB支配着耗尽的T细胞功能和寿命（MYB governs exhausted T cell function and longevity）

● 支配是如何体现的？使用了四种实验体系来证明myb对T细胞功能，功能包括IFNγ,TNF，颗粒酶以及细胞增殖的影响。
● T细胞的功能有哪些？IFNγ,TNF，颗粒酶以及细胞增殖
● 寿命又是如何检测的？细胞周期
● 使用单细胞测序的方法确定了Myb：scRNA-seq数据的功能注释确定了Myb，（这里是对Myb的已有的功能进行介绍）编码转录因子Myb(也称为c-Myb)，在CD62L+ TPEX细胞中特异性富集(图2a,b和补充表1)。Myb在造血干细胞和癌细胞的自我更新30、T细胞白血病31和CD8+记忆T细胞32,33中具有重要作用。

● 目的1：为了表征Myb在慢性感染中的表达动态（初步确定c-Myb与慢性感染的关系，先找到现象）

● 材料1：使用LCMV-Docile感染MybGFP报告小鼠34(图2c和Extended Data图5k)，

● 结果1：发现Myb在CD62L+ TPEX细胞中表达最高(图2c和Extended Data图5k)。响应LCMV-Docile感染的CD8+ T细胞中Myb的表达明显高于响应LCMV-Armstrong感染的CD8+ T细胞(扩展数据图5l)，并且通过体内PD-1信号的抑制进一步增强(扩展数据图5m-o)。此外，体外TCR刺激以剂量依赖的方式诱导Myb的表达(扩展数据图5p)。最后，LCMV-Docile感染组CD62L+抗原特异性CD8+ T细胞的比例比LCMV-Armstrong感染组高10倍(扩展数据图5q,r)。

● 结论1：这些数据表明，在慢性感染过程中，强而持久的TCR刺激有利于MYB的持续表达和CD62L+ TPEX细胞的保留。

● 目的2：为了研究病毒感染过程中MYB在CD8+ T细胞中的作用

● 材料2：我们用LCMV-Docile或LCMV-Armstrong感染MYB fl/flCd4Cre小鼠35 (T细胞中特异性缺乏MYB)和MYB fl/fl(对照)同窝鼠(对照组)(图2d)。

确定小鼠建模的症状对不对：在感染前，Myb fl/flCd4Cre小鼠胸腺和成熟的CD8+ T细胞间室未显示重大异常(扩展数据图6)。lcmv -阿姆斯特朗感染的Myb fl/flCd4Cre小鼠的CD8+ T细胞应答与对照组相似，且未显示明显的疾病迹象(图2e,f和扩展数据图7a-d)。相比之下，lcmv - docile感染的Myb fl/flCd4Cre小鼠表现出严重的免疫病理症状，大多数小鼠在10dpi内死亡(图2g和扩展数据图7e-i)。CD8+ T细胞的缺失避免了这些症状，并保护了LCMV- docfile感染的Myb fl/fl Cd4Cre小鼠(扩展数据图7j,k)，表明Myb缺陷的CD8+ T细胞介导了慢性LCMV感染的致命免疫病理。

● 结果2：从小鼠实验确定myb对T细胞功能，功能包括IFNγ,TNF，颗粒酶以及细胞增殖：与这些发现一致的是，在Myb fl/flCd4Cre小鼠中，脾脏gp33+CD8+ T细胞在8 dpi时以更高的频率积累(图2h)。尽管两组小鼠的病毒滴度相似(扩展数据图7p)，但与对照组相比，myb缺陷的TPEX和TEX细胞中IFNγ和TNF（表征功能）的表达水平显著升高，而TEX细胞也表达更多颗粒酶B并增殖增加(通过Ki67的表达测量)。与对照细胞相比，myb缺陷的gp33+CD8+ T细胞抑制受体PD-1和TIM-3表达增加(Extended Data Fig. 7q)，这表明效应细胞的功能和增殖增加并非由于抑制受体表达受损。值得注意的是，CD62L+ TPEX细胞在MYB缺失时特异性缺失(图2j和Extended Data图7r,s)。

● 目的3：为了纵向研究在缺乏潜在的混杂免疫病理？？？的情况下MYB的细胞内在作用

● 材料3：我们产生了混合骨髓嵌合小鼠，其中包含少量的MYB fl/flCd4Cre(10-20%)和同源标记Cd4Cre对照CD8+ T细胞，并用LCMV-Docile感染它们(图2k-n和扩展数据图8)。

● 结果3：利用混合骨髓嵌合小鼠实验确定myb对T细胞功能，功能包括IFNγ,TNF，颗粒酶以及细胞增殖：使用的小鼠与结果2不同但是得到了相同的结果。与我们在非嵌合小鼠中的观察结果一致，与对照组相比，myb缺陷抗原特异性CD8+ T细胞增殖更多，表现出效应分子表达增加(扩展数据图8a-e)。同样，myb缺陷的CD8+ T细胞室也没有CD62L+ TPEX细胞(扩展数据图8f,g)。虽然myb缺陷的TCF1+ TPEX细胞最初发育，但它们维持得很差(图2l和Extended Data图8h-j)。这一观察结果与myb缺陷的TPEX和TEX细胞细胞周期活性的提前终止以及整个抗原特异性隔室的明显收缩相一致(图2m,n和Extended Data图8k-n)。过继转移的myb缺陷和对照P14 T细胞也得到了类似的结果(扩展数据图9a-g)。

● 结论：MYB在急性期介导CD62L+ TPEX细胞的发育和CD8+ T细胞的功能衰竭，维持长期增殖能力，并在慢性感染期防止抗原特异性T细胞的消耗。

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Fig. 2 | The transcription factor MYB is required for the generation of CD62L+ TPEX cells and the functional exhaustion of T cells during chronic infection.

● 3 MYB****协调****耗尽的T细胞转录（MYB orchestrates exhausted T cell transcription）

这里的协调体现在哪里？控制耗竭T细胞的转录

● 目的1：在小鼠模型中myb的缺失会对TPEX产生什么影响（对细胞类型的影响，现象的确定）

● 方法1：我们对来自lcmv - docfile感染小鼠的myb缺陷和对照P14 TPEX细胞进行了分类，并通过RNA-seq进行了转录分析(扩展数据图10a)。

● 结果1：分析显示，与对照TPEX细胞相比，MYB缺陷的细胞缺乏CD62L+ TPEX细胞标记(扩展数据图10b)，证实MYB缺陷导致了CD62L+ TPEX细胞的缺失，而不仅仅是CD62L表达的缺失。

● 目的2：寻找受myb调控的基因

● 方法2：接下来，对对照组和myb缺失的P14 TEX细胞和TPEX细胞进行RNA-seq，筛选CD62L的差异表达(图3a)。分析显示所有亚群之间转录差异，并鉴定出CD62L+和CD62L−TPEX对照细胞之间的584个差异表达基因(P < 0.05)(图3b，扩展数据图10c和补充表2)。

● 结果2：

●（1）先是CD62L+ TPEX细胞和CD62L−TPEX的对比

CD62L+ TPEX细胞表达更高水平的转录本，编码与淋巴结归巢相关的分子(例如，Sell, Ccr7和S1pr1)，以及与CD62L−TPEX细胞相比，更高水平的细胞周期Cdkn1b和Cdkn2d抑制剂以及沉默因子Klf2和Klf3。CD62L−TPEX细胞中表达上调的基因包括编码细胞周期调节因子(E2f1、Cdc6、Skp2、Cdc25a和Kif14)、代谢酶(P2rx7、Hk2、Pfkm、Pkm和Gpd2)和营养转运因子(Slc7a5、Slc19a2和Slc25a10)的基因(扩展数据图10c和补充表2)。

●（2）再是myb缺陷CD62L−TPEX细胞和CD62L−TPEX细胞的对比

对比myb缺陷CD62L−TPEX细胞，发现580个差异表达基因(补充表2)，包括编码T细胞衰竭和TPEX细胞特性相关分子的基因(Lef1、Eomes、Ctla2a、Irf4、Ikzf2、Nt5e和Cd160)、细胞周期调控和干细胞更新相关分子的基因(E2f1、Rbl2、Kif14、Cdc25b、Bmp7和Wnt3)(图3c)。与细胞迁移和淋巴结归巢相关转录本表达受损一致(Ccr7, Cxcr5, S1pr1, Itgb1和Itgb3)， myb缺陷抗原特异性CD8+ T细胞大部分被排除在淋巴结之外(扩展数据图10d,e)。作者还观察到与野生型TPEX细胞相比，myb缺陷的KIT编码KIT的表达增加，它参与造血和T细胞激活3637 -(图3c)。事实上，KIT在CD62L−TPEX细胞中特异表达，在myb缺乏的TPEX细胞中高度上调(图3d和Extended Data图10f,g)。

●（3）再是myb缺陷CD62L−TPEX细胞和TEX细胞的对比

通过对myb缺失和对照TEX细胞的比较，发现了进一步显著的转录变化(1532个差异表达基因)，包括编码细胞毒性分子(Gzma, Gzmc和Gzme)的转录上调，或与最终耗尽的TEX细胞相关的转录上调(Cd7, Cd244a, Cd160, Entpd1, Id2和Cd101)，以及与CX3CR1+ TEX细胞相关的转录下调。与CX3CR1相比，CX3CR1, Zeb2, Klf2和S1pr1 (CX3CR1, Zeb2, Klf2和S1pr1)在控制病毒载量方面更有效(扩展数据图10h-j和补充表2)。流式细胞分析显示，与对照组相比，myb缺陷的TEX细胞缺乏CX3CR1+细胞，并增加了最终耗尽的CD101+细胞(扩展数据图10k-l)（每一个耗竭表型代表着什么？）。与加速分化为终末分化细胞一致，TPEX细胞相关转录本包括Tcf7、Slamf6、Lef1和Xcl1的表达在myb缺陷的细胞中比对照TEX细胞表达显著下调(扩展数据图10h,j)。许多在MYB缺失下异常的基因，包括Tcf7、Kit、Slamf6、Lef1、Klf2、S1pr1、Icos、E2f1、Gzma、Gzmc和MYB本身，在人T细胞中包含MYB结合区域38(补充表3)，这些基因在小鼠耗尽T细胞中是保守的，并与开放的染色质区域对齐13(图3e,f，扩展数据图11a-d和补充表3)。

● 结论：MYB是T细胞衰竭的核心转录协调器，它介导CD62L+ TPEX细胞的发育，并抑制耗尽的T细胞的终末分化。

Fig. 3 | MYB regulates the expression of genes that are critical for the function and maintenance of exhausted T cells.

● 4 CD62L+ TPEX细胞促进治疗性恢复（CD62L+ TPEX cells fuel therapeutic reinvigoration）

● 目的1：为了测试myb依赖的CD62L+ TPEX细胞的功能

● 材料1：我们将CD62L+和CD62L−TPEX细胞以及TEX细胞分别转入野生型(扩展数据图11e-g)或T细胞缺陷的Tcra−/−小鼠(图4a,b)，然后感染LCMV-Armstrong。

● 实验结果1：尽管所有的细胞类群都保持了PD-1的高表达(Extended Data Fig. 11g)，但来自CD62L+ TPEX细胞的后代扩增效率更高(Fig. 4b和Extended Data Fig. 11f,g)，含有更多KLRG1+效应细胞，与其他耗竭的T细胞群相比，其病毒控制能力显著增强(Fig. 4b)。CD62L+ TPEX细胞也会产生更多的CX3CR1+ TEX细胞(扩展数据图11h,i)，

● 结论1:与CD62L -细胞相比，CD62L+ TPEX细胞更有可能产生功能效应细胞。

● 目的2：确定PD-1和治疗性PD-1检查点抑制剂在CD62L+ TPEX细胞生成和功能中的作用（CD62L+ TPEX是高表达PD1的）。

●材料2：使用CRISPR-Cas9生成了缺乏功能性Pdcd1(编码PD-1)的P14 T细胞(扩展数据图12a-f)。

● 实验结果2：与之前的研究39 - 41相似，与对照细胞相比，PD -1缺陷的P14 T细胞对LCMV-Docile表现出更强的克隆扩增(扩展数据图12b)。虽然TPEX和TEX细胞的频率不受PD-1缺失的影响(扩展数据图12c)，但与对照组P14 T细胞相比，CD62L+ TPEX细胞的频率(而不是数量)显著降低(扩展数据图12d)。这是由于KIT+ TPEX细胞和TEX细胞的比例和绝对数量同时增加(扩展数据图12e,f)。

● 结论2：PD-1信号通路不影响CD62L+ TPEX细胞的发育或维持，但限制了它们向CD62L - TPEX和TEX细胞分化。与这一结论相一致的是，在PD-1检查点抑制期间，CD62L+ TPEX细胞的数量保持稳定，而抗原反应性PD-1+CD8+ T细胞的总体数量稳健增长(Extended Data Fig. 12g-p)。

● 目的3：确定CD62L+ TPEX细胞在检查点封锁中的作用

● 方法3：作者进行了过继转移治疗性联合PD-1抑制的实验(图4c-e)。

● 结果3：重新转染的CD62L+ TPEX细胞对PD-1检查点抑制剂反应强烈，与未处理对照相比，在同时进行自我更新时产生了更多的后代(图4d,e)。与之形成鲜明对比的是，CD62L−TPEX和TEX细胞均未表现出明显的增殖反应(图4d,e)，这表明CD62L+而非CD62L−TPEX细胞在免疫检查点抑制剂的刺激下产生效应细胞。与这一结论一致的是，myb缺陷的抗原反应性PD-1+CD8+ T细胞，缺乏CD62L+ TPEX细胞，对PD-1检查点抑制没有反应(图4f-h)。

● 结论3：以上结果揭示了myb依赖的CD62L+ TPEX细胞在PD-1检查点抑制的反应中只会促进增殖爆发，因此决定了治疗性检查点封锁的成功。

Fig. 4 | CD62L+ TPEX cells show enhanced potential for effector cell generation and selectively mediate responsiveness to PD-1 checkpoint blocking therapy.

Conclusion

●（1）在慢性感染中，CD8+ T细胞应答是由一小群共同表达TCF1、CD62L和转录因子MYB的不同TPEX细胞维持的。这些细胞，我们称之为干细胞样耗尽T (TSLEX)细胞，与它们的TCF1+但CD62L -后代相比，具有更强的自我更新能力、多能性和长期增殖能力。MYB的缺失使TSLEX细胞的分化失效，并严重损害整个TCF1+ TPEX细胞腔的持久性，最终导致完全的CD8+ T细胞反应的崩溃。

●（2）MYB还通过限制抗原应答性CD8+效应T细胞的初始扩张和效应功能来介导慢性感染过程中的功能衰竭。结果，T细胞中缺乏MYB的小鼠死于慢性病毒感染，而非急性病毒感染，这表明T细胞衰竭是对慢性感染的必要适应。因此，MYB代表了一个转录检查点，指导CD8+ T细胞的分化和功能，以应对严重或慢性感染。

耗尽的T细胞的两个核心但看似不相关的特性——有限的功能和寿命——与一个单一的转录因子MYB密切相关;这是一个显著的进化简约的例子，它确保了T细胞在慢性感染期间的持续免疫，同时防止对宿主的附带损害。

意义

●（1）这些发现不仅促进了我们对检查点抑制背景下T细胞重新活化机制的理解，而且强调了针对TSLEX细胞的新治疗策略的必要性，以充分利用T细胞介导的免疫治疗的潜力。
●（2）TSLEX细胞优越的增殖和发育潜力使它们成为过继T细胞移植和嵌合抗原受体(CAR) T细胞治疗的主要靶点。