大家好，今天要和大家分享的是2022年2月发表的一篇文章：“A pan-cancer landscape of telomeric content shows that RAD21 and HGF alterations are associated with longer telomeres”。
癌细胞可以通过端粒无限增殖，其中涉及到的机制包括由TERT介导的端粒酶依赖性延长以及与ATRX或DAXX缺失相关的端粒选择性延长(ALT)。
在这项研究中，作者为了探索与端粒相关的基因组改变情况，对Foundation Medicine数据集中81种肿瘤类型的89959个样本的端粒进行系统分析，其中重点研究了跨肿瘤类型的高端粒含量的基因组，并通过多种肿瘤类型中的“基因-端粒含量”以定位可能具有泛癌效应的基因。
此外，为了评估这些基因潜在的临床相关性，作者还比较了泛癌中具有与高端粒含量相关的基因组改变的患者与缺乏这些改变的患者之间生存率的差异。结果表明，端粒含量因肿瘤类型而异，其中平滑肌肉瘤的端粒含量最高，而默克尔细胞癌的端粒含量最低。
此外，作者还证实RAD21和HGF的扩增在端粒含量高的样本中富集，并确定了与RAD21和HGF的高端粒含量相关的最小扩增区域。总之，这项研究确定了RAD21和HGF在延长端粒、支持肿瘤无限增殖和复制中的重要性。
发表杂志：Genome Med.
影响因子：15.266
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研究背景
“无限增殖”是癌症的重要标志，这与肿瘤细胞的端粒缩短机制有关。端粒是染色体末端的保护性帽状结构，其作用是保护线性染色体的末端免受损伤。如果端粒长度低于临界阈值，细胞就会进入复制性衰老，且不再分裂。因此，端粒的长度最终限制了细胞分裂的次数。在肿瘤细胞中，端粒长度可以通过不同的机制进行维持，包括端粒酶介导的延长和端粒的替代延长(ALT)。前者依赖于TERT编码的端粒酶的过表达，通过逆转录由TERC编码的RNA模板，使用染色体3'端作为引物催化端粒DNA延伸。后者ALT则依赖于同源重组，也就是将端粒区域的部分从一个染色体复制到另一个染色体，其中ALT与染色质重塑基因ATRX和DAXX的功能丧失及突变有关。
流程图
端粒及其延伸基因改变对泛癌的影响
下图A：通过评估Foundation Medicine数据集81种肿瘤中89959个肿瘤样本的端粒含量，绘制了不同类型肿瘤组内样本端粒含量的箱线图，所有样品端粒含量中值显示为橙色虚线。
下图B：TERT启动子改变基因与较低的端粒含量相关，而ATRX和DAXX改变对不同肿瘤类型端粒含量的影响与肿瘤纯度成正比。
下图C-D：比较不同肿瘤类型中端粒含量的频率以研究端粒及其延伸基因的肿瘤特异性趋势。结果显示ATRX、DAXX、TERC和TERT改变与端粒含量显著相关，箱线图则显示ATRX、DAXX、TERC和TERT改变对选定癌症中端粒含量的影响。
RAD21和HGF改变对端粒含量的影响
下图A：评估FMI基因组中324个基因与不同肿瘤类型中高端粒含量的关联。结果显示，基因改变与肿瘤组内端粒含量显著相关。
下图B：条形图描绘了前5种肿瘤类型中RAD21改变的情况。
下图C：箱线图显示RAD21和HGF改变对FMI数据集中样本端粒含量的影响。可以看出，在脑胶质母细胞瘤、肾透明细胞癌和前列腺腺泡癌中，HGF改变样本的中位端粒含量显著升高。
下图A：作者进一步分析了来自ICGC/TCGA全基因组泛癌数据的2519个样本的端粒含量。箱线图显示ATRX、DAXX、TERT和RAD21改变对ICGC/TCGA数据集中样本端粒含量的影响。
下图B：来自FMI数据集的ATRX、DAXX、RAD21、HGF或TERC改变的样本比原先样本显示出更高的端粒含量。
下图C：ICGC/TCGA数据集与FMI数据集显示出相似的模式，ATRX、DAXX和RAD21改变组均显示出更高的端粒含量。
RAD21和HGF扩增对端粒含量的影响
下图A：饼图显示前列腺癌、肺腺癌、乳腺癌、乳腺浸润性小叶癌和乳腺浸润性导管癌中所有RAD21改变的扩增频率。
下图B：显示前列腺癌、肺腺癌、乳腺癌、乳腺浸润性小叶癌和乳腺浸润性导管癌样本中LYN、RAD21和MYC共扩增的样本量。
下图C：作者根据RAD21和MYC的状态评估了端粒含量。结果显示，端粒含量升高仅与RAD21扩增相关，与MYC扩增无关。
下图D：评估与高端粒含量相关的chr8q上的最小扩增区域。结果表明，在chr8q上的q23.1-q24.12区域的扩增样本显示出更高的端粒含量。
下图E：饼图显示脑胶质母细胞瘤、前列癌和肾透明细胞癌中HGF改变的扩增频率。
下图F：冲积图描绘脑胶质母细胞瘤、前列癌和肾透明细胞癌中HGF和CDK6共扩增的样本量。
下图G-H：箱线图显示HGF和CDK6扩增和ATRX、DAXX、HGF、RAD21改变对泛癌样本端粒含量的影响。
RAD21和HGF共同改变对端粒含量的影响
下图A：显示FMI数据集20444个样本中ATRX、DAXX、TERC、TERT、RAD21和HGF变化分布的平铺图。结果显示，RAD21与已知影响端粒含量的4个典型基因（ATRX、DAXX、TERT、TERC）相互排斥，这表明RAD21可以独立维持端粒机制。
下图B-C：在前列腺癌和神经胶质瘤中，RAD21和HGF共同改变组的端粒含量高于单改变组的端粒含量。
RAD21改变对乳腺癌总生存期的影响
下图A：评估了1164例乳腺浸润性导管癌样本，结果显示其中20.6%的患者具有RAD21改变，且RAD21改变与乳腺癌总生存期呈负相关。
下图B：RAD21改变组肿瘤患者的总生存期显著降低。
下图C-E：对HER2+肿瘤、HR+HER2肿瘤和三阴性乳腺癌进行亚组分析，结果显示，RAD21改变组HER2+肿瘤的总生存期显著降低。
小结：
在这项研究中，作者调查了Foundation Medicine数据集中89959个肿瘤样本端粒含量高的基因组改变情况，发现端粒含量高的样本富含RAD21(8q23.1–8q24.12)或HGF(7q21.1)的扩增。同时，RAD21改变与乳腺癌的总生存期呈负相关。此外，作者除了证实ATRX、DAXX和TERC在延长端粒中的作用外，还发现RAD21和HGF的扩增富集在端粒含量高的样品中。
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