研究背景
代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病（MASLD），以前被称为非酒精性脂肪肝（NAFLD），是代谢性综合征的一个组成部分，影响约20-30%的全球人口和高达70-80%的肥胖人口。目前，中国MASLD的流行率激增至1.73-2.1亿人。乙醛脱氢酶2（ALDH2）是线粒体中的乙醛脱氢酶，主要负责代谢酒精衍生的乙醛和其他内源性醛。最近的研究表明，人类ALDH2基因的rs671 SNP突变与代谢障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的风险增加有关，但其机制尚不清楚。
本研究作者试图阐明ALDH2如何通过调节肝脏胆汁酸合成途径来减轻肝细胞脂肪变性，采用RNA-seq和胆汁酸检测分析发现，ALDH2在MASLD发展中的关键作用，推测ALDH2可能是临床环境中针对MASLD的可行治疗靶点，可将其确立为疾病进展中的新遗传因子。胆汁酸检测和分析由我司完成。
研究思路
图1 研究思路
研究结论
在本研究中，作者确定了ALDH2在MASLD中的作用。首先，MASLD患者和甲硫氨酸胆碱缺乏（MCD）饮食诱导的MASLD模型中ALDH2活性较低。其次，用Alda-1（ALDH2激动剂）激活ALDH2活性可减弱MCD饲料诱导的肝甘油三酯（TG）蓄积和脂肪变性，而用氨基氰（CYA，ALDH2抑制剂）则观察到相反的结果。此外，ALDH2缺乏加重了MCD饮食诱导小鼠的肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。RNA-seq显示，在MCD饲料激发的ALDH2-/-小鼠中，氧化甾醇7-α羟化酶（Cyp7b1）和相关代谢途径发生了显著变化。代谢组和转录组联合分析显示，在ALDH2-/-小鼠中，Cyp7b1的表达下调，FXR/SHP信号传导受到抑制，从而减少了胆汁酸的替代合成途径，加重了肝脏炎症和纤维化。体外实验显示：ALDH2的敲低加剧了肝细胞中TG的积累，而ALDH2的过表达观察到了相反的结果。此外，鹅去氧胆酸（CDCA）还可逆转ALDH2下调诱导的肝细胞TG蓄积。以上研究表明，ALDH2可通过调节胆汁酸合成途径减轻肝细胞脂肪变性，可能是治疗MASLD的一个潜在靶点。
图2 总结
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