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过去两年国内外创新药领域均取得了多项重大突破，随着全球癌症、肿瘤等发病率的快速提升，全球抗癌、抗肿瘤药市场也层现快速增长态势，在中国，肿瘤的发病率也快速上升，但目前药物疗效的局限性，新的抗肿瘤药物市场亟待大力开发，肿瘤免疫治疗已成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后，肿瘤治疗领域的一场革新。
免疫疗法（I-O）开启肿瘤治疗新时代
肿瘤免疫治疗毒副作用小、疗效明显等特点，成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后，肿瘤治疗领域的一场革新，2013年被评为该年度十大科学突破之首。肿瘤免疫治疗目前包括细胞因子、肿瘤疫苗、过继性细胞治疗、溶瘤病毒、免疫检测点阻断几种主要的治疗方法。
从依靠外界方式杀伤肿瘤到自身免疫系统杀死肿瘤，免疫治疗颠覆了对肿瘤治疗的观念。2011年CTLA-4单抗Yervoy被美国FDA批准用于晚期黑色素瘤的二线治疗，标志着肿瘤免疫治疗时代到来。2014年底和2015年，PD-1单抗陆续获批用于黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌治疗，将免疫治疗推向肿瘤治疗的高峰。
免疫检查点抑制剂可抑制肿瘤细胞免疫逃逸，利用免疫检查点的抑制信号通路抑制T细胞活性是肿瘤逃避免疫杀伤的重要机制，目前肿瘤免疫治疗的最热门靶点包括PD-1、PD-LI、CTLA-4。
PD-1：2017年全球销售额已接近百万美元
程序性死亡因子1（PD-1）是活化T淋巴细胞表面受体，目前全球范围内仅2个PD-1药物获批上市，分别为Merck的Keytruda与BMS的Opdivo。目前Opdivo和Keytruda获美国FDA批准治疗经典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等十多个疑难适应症，此外Opdivo还在日本获批用于治疗胃癌。
自2014年获批上市以来，两个PD-1药物销售额逐年攀升，2017年Opdivo和Keytruda销售额分别达57.7亿美元、38.1亿美元，目前仍处于快速放量中，2017年5月Keytruda率先获得FDA批准用于PD-LI高表达的NSCLC一线治疗，2017年YOY为172%，中金公司认为，Keytruda凭借适应治疗肺癌这一大优势，未来2年Keytruda将快速缩短Opdivo销售差距，有望成为最畅销的PD-1药物。
PD-L1：全球范围已有3个药物获批上市
程序性死亡分子1配体-1（PD-L1）又称B7同源分子1（B7-H1）是PD-1的配体，PD-L1能抑制肿瘤细胞，使体内T细胞发挥正常功能，杀伤肿瘤细胞。PD-L1比PD-1上市晚，2016年首个PD-L1药物Tecentriq受FDA获批上市，2017年销售额达4.95亿美元，目前仍处于快速放量阶段。2017年Imfinzi与Bavencio分别获批上市，PD-1主要适应尿路上皮细胞癌、非小细胞肺癌、Merkel细胞癌，目前针对肺癌、乳腺癌等十多种肿瘤的临床试验正进行中，中金公司预计，未来5年内陆续获批。
CTLA:首个上市的免疫检查点抑制剂
细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）又名CD152，是T细胞上的一种跨膜受体。Yervoy是首个上市的免疫检查点抑制剂，2017年销量达12.4亿美元，最初有Medarex公司研发，后被BMS收购，于2011年获美国FDA批准上市，用于晚期黑色素瘤治疗，2014年受PD-1药物上市冲击，2015-2016年销售额出现下滑。
2016年Yervoy+Opdivo组合更优治疗黑色素瘤等，获得FDA以及欧盟批准。受益于combo更优治疗，2017年Yervoy销量反弹，目前BMS关于Yervoy+Opdivo已展开肾细胞癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌等多个适应症的combo临床研究，中金公司认为，combo有望带动Yervoy销售额重回较快增长。
联合治疗 迎接I-O下一波浪潮
目前免疫检查点抑制剂单药除了在经典霍奇金淋巴瘤上ORR超过60%，在实体瘤上的ORR多在10%-40%之间。据最新科研，PD-1单抗治疗的答应率以及耐药情况与肿瘤PD-L1等biomarker的突变以及肿瘤微环境中CD8+T细胞浸润程度高度相关。“Hot tumor”有CD8+T细胞浸润的肿瘤，对IO治疗的答应率更高，而大多数患者属于“Cold tumor”，将“Cold”变“Hot”增加肿瘤免疫治疗的应答率，则需将更多T细胞输送至肿瘤所在部。
Combo方式治疗有可能增加免疫系统的识别与杀伤肿瘤细胞作用，相比任意一种单药治疗，combo在患者的ORR与PFS上均获得优异的治疗效果，目前FDA已批准两项IO的combo疗法，分别是BMS的Yervoy+Opdivo与Merck的Keytruda联合化疗药物培美曲塞+卡铂。
全球进入IO的combo研发热潮，据clinicaltrials披露，目前全球仍有超过1200项关于PD-1/PD-L1的凌晨试验正在进行中。目前全球各巨头展开了I-O与新靶点的多项研究，全球五大I-O巨头在combo上广泛布局，从数量来看默克与BMS布局最大，中金公司认为，组合治疗将是大势所趋，疗效高、联合治疗增加副作用小的combo最终脱颖而出。
预计肿瘤免疫全球市场规模有望超4百亿美元
PD-1/PD-L1目前已获批用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部癌、霍奇金淋巴瘤、肾癌、尿路上皮细胞癌、结直肠癌、胃癌、肝癌近10个适应症，目前卵巢癌、三阴乳腺癌等适应症仍在临床试验，考虑到10多种癌症市场规模、美国和其他地区PD-1/PD-LI销售额65%：35%、美国86.6%的医保覆盖率、疾病治疗渗透率、治疗患者ORR率等中金公司预计，到2026年PD-1/PD-LI单抗市场规模有望达407亿美元。
考虑中国选择PD-1/PD-L1国产药与进口药患者比例8:2、患者选择PD-1/PD-LI治疗的适应症、积极治疗渗透率、以及国产单价与进口单价，中金公司预计，中国PD-1/PD-L1单抗市场规模：有望达432亿人民币，国产规模245亿人民币。
肿瘤防治是目前全球关注的医学热点之一，全球面临降低癌症发病率和提高癌症生存率的双重挑战。肿瘤免疫治疗在不同瘤种中开展临床试验研发之路道阻且长，未来癌症药物市场仍有较大的发展空间。
老师私信：YMRYSHS
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