1. 六十篇衰老综述
2. Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan
人类整个生命周期造血的克隆动力学
人类造血功能的年龄相关变化导致再生能力降低、血细胞减少、免疫功能障碍和血癌风险增加，但是70岁后这种突然的功能下降的原因仍不清楚。在这里，我们对10名0至81岁的人类受试者的3579个单细胞衍生的造血细胞集落基因组进行了测序。造血干细胞或多能前体细胞(HSC/mpp)在出生后每年平均累积17个突变，每年损失端粒长度的30个碱基对。65岁以下成年人的造血细胞大量为多克隆，克隆多样性高，稳定的种群数量为20,000-200,000 HSC/mpp，均匀地促进了血液生产。相比之下，75岁以上个体的造血活动表现出克隆多样性的严重减少。在每个老年受试者中，30-60% 的造血被12-18个独立的克隆所占据，每个克隆贡献1-34% 的血液生产。大多数克隆在实验对象40岁之前就已经开始扩展，但是只有22% 的克隆对驱动基因突变有所了解。全基因组选择分析估计，在34个非同义突变中有1个和12个非同义突变中有1个是驱动因子，在一生中以恒定速率累积，影响的基因比在血液癌症中发现的更多。Y 染色体的丢失给男性带来了选择性的好处。造血模拟，具有恒定的干细胞种群规模和不断获得的驱动程序突变提供适度的健康利益，完全解释了克隆结构在老年人中的突然变化。快速减少的克隆多样性是老年人造血的一个普遍特征，其基础是广泛的正向选择作用于比目前确定的更多的基因。
现代人与年龄相关的死亡率曲线是生命树上的一个异常值，在平均寿命之后死亡率突然增加，导致死亡年龄的差异小得惊人。在细胞水平上对衰老的研究已经表明，分子损伤在整个生命周期中的累积是逐渐和终身的，包括端粒损耗、体细胞突变、表观遗传变化和氧化应力或复制应力。这种分子损伤的逐渐累积如何能转化为70岁以后死亡率的突然增加，这一问题仍然没有得到解决。
对人群中的血液样本进行测序后发现，与年龄相关的获得性突变增加，这些突变导致髓系肿瘤，即所谓的驱动因子突变。这种现象被称为克隆性造血，70岁后造血率达到10-20% (或更高) ，但是驱动基因突变通常只占造血的一小部分(不到细胞的5%)。一些老年人甚至在没有已知的驱动基因突变的情况下也能显示出克隆扩增的迹象。在这些研究中使用的大量血液样本的深度测序，努力阐明细胞之间的克隆关系，并且对低比例(低于1-5%)的血细胞存在的突变不敏感ー因此，我们缺乏一个公正的、高分辨率的模型来研究随着年龄增长的人类造血的克隆动力学。单个细胞生长的克隆的全基因组测序避开了整体测序17,18,19的局限性。我们测序了3579个单细胞来源的人类寿命周期内10个健康个体的造血细胞群体的全基因组，揭示了70岁以后突然和普遍的克隆多样性丧失。
图1: 正常 HSC/mpp 的突变负荷
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图2: 三个青年献血者的 HSPC 系统发育
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图3: 三位老年献血者的 HSPC 系统发育。
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An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs
An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs | Nature
免疫系统老化或免疫衰老会导致老年人的发病率和死亡率。为了确定免疫系统衰老对机体衰老的贡献，我们在小鼠造血细胞中选择性地删除了编码关键 DNA 修复蛋白的 Ercc1，以增加内源性 DNA 损伤的负担，从而增加免疫系统中的衰老 .我们表明 Vav-iCre++/-;Ercc1-/fl 小鼠在成年期是健康的，然后表现出过早发生的免疫衰老，其特征是特定免疫细胞群的磨损和衰老以及免疫功能受损，类似于在野外衰老过程中发生的变化-键入老鼠。值得注意的是，非淋巴器官也表现出衰老和损伤增加，这表明衰老的免疫细胞可以促进全身衰老。将来自 Vav-iCre++/-;Ercc1-/fl 或老年野生型小鼠的脾细胞移植到年轻小鼠体内会诱导反式衰老，而年轻免疫细胞的移植会减弱衰老。用雷帕霉素治疗 Vav-iCre++/-;Ercc1-/fl 小鼠可减少免疫细胞衰老标志物并改善免疫功能。这些数据表明，衰老的、衰老的免疫系统在驱动系统性衰老方面具有因果作用，因此代表了延长健康衰老的关键治疗靶点。
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Molecular hallmarks of heterochronic parabiosis at single-cell resolution
Molecular hallmarks of heterochronic parabiosis at single-cell resolution | Nature
延缓或逆转生物老化的能力对减轻疾病风险和维持生命力具有重大意义。尽管越来越多的干预措施显示出恢复活力的希望，但它们对全身不同类型细胞和易恢复活力的分子途径的有效性在很大程度上仍未得到探索。在这里，我们对20个器官进行了单细胞 RNA 测序，以揭示细胞类型特异性反应的年轻和老龄血液异质慢性联体。脂肪间充质细胞、造血干细胞和肝细胞是特别敏感的细胞类型。在通路水平上，年轻的血液除了逆转既定的衰老模式外，还需要新的基因组，编码电子传递链亚单位的基因的全球拯救精确定位了线粒体功能在联体介导的复活中的突出作用。我们观察到，随着年龄的增长，基因表达几乎普遍减少，这在很大程度上被联体分裂所模仿: 老化的血液减少了整体基因表达，而年轻的血液在特定的细胞类型中恢复了它。总之，这些数据为系统理解血液传播因子和细胞完整性之间的相互作用奠定了基础。
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Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17
年轻 CSF 通过 fgf17恢复老龄小鼠少突胶质细胞生成和记忆
Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17 | Nature
最近对于系统环境如何塑造大脑的了解，已经导致了许多延缓大脑老化的干预策略。脑嵴液组成了脑细胞的直接环境，为它们提供了有营养的复合物。我们发现年轻的脑脊液直接注入老年人的大脑可以改善记忆功能。对海马进行无偏倚的转录组分析，确定少突胶质细胞对这个返老还童的脑脊液环境反应最敏感。我们进一步发现年轻的脑脊液能促进老年海马和原代海马中的少突先驱胶质细胞细胞的增殖和分化。利用 SLAMseq 代谢标记新生 mRNA，我们确定了血清反应因子(SRF) ，一种促进肌动蛋白细胞骨架重排的转录因子，作为暴露于年轻 CSF 后 OPC 增殖的介导者。随着年龄的增长，海马 OPCs 中 SRF 的表达逐渐减少，其途径为急性注射幼年脑脊液所致。我们筛选了 CSF 中潜在的 SRF 激活因子，发现成纤维细胞生长因子17(Fgf17)输注足以诱导老年小鼠 OPC 增殖和长期记忆巩固，而 fgf17阻断则损害幼年小鼠的认知功能。这些发现证明了年轻脑脊液的年轻力量，并确定 fgf17作为一个关键的目标，以恢复少突胶质细胞功能的老化大脑。
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