【拆书者】

  Sherry

【书籍名】

《吃货的生物学修养》

【拆书框架】

【目录】

【Day1】 脂肪的秘密

原书信息

开篇介绍

今日导言

连体老鼠实验

瘦素的发现

重视脂肪

【Day2】与脂肪战斗

今日导言

肥胖的界定

减肥的基本定律

减肥药大作战

【Day3】血液里的杀手：胆固醇

今日导言

血脂是什么

胆固醇有害吗

降脂药物的研发

PCSK9抑制剂

【Day4】“甜蜜”的疾病

今日导言

糖的代谢

胰岛素的传奇

胰岛素的上级

妙手偶得降糖药

糖尿病的展望

【Day5】全书回顾

今日导言

药物研发中的科学精神

罕见病的启示

现象、本质、改变

胆固醇猜想中的科学思维

本周重点提要

【正文】

【Day1】脂肪的秘密

一、原书信息

书名：吃货的生物学修养

副标题：脂肪、糖和代谢病的科学传奇

作者：王立铭

发行出版：清华大学出版社

出版年: 2016-9-1

ISBN: 9787302445326

二、开篇介绍

本周要给大家介绍的书籍是《吃货的生物学修养》，作者是浙江大学生命科学院王立铭教授。

本书为我们介绍了科学家认识脂肪和糖这两大营养物质的艰难历程，以及人类攻克肥胖、高血脂、糖尿病等代谢性疾病的精彩故事。作者用了很多生动的比喻帮助普通读者顺畅理解专业的知识，可读性很强。若有原书需求，请自行购买。

三、今日导言

我们都知道人类个体有胖有瘦，那么这背后的原因是什么呢？

四、连体老鼠实验

正常情况下，人的体重是维持在一个范围内的，因为吃到足够多的东西就产生了饱腹感，不再吃了。可是有一部分人会摄入超过能量需求的食物，导致体型肥胖。

有个科学家对于肥胖的原因提出了一个猜想。或许动物血液里会有一种可以抑制食欲的物质，而个别动物之所以会吃太多，是因为血液里少了这种物质。

他做了这样一个实验，他通过手术把一只基因变异的肥胖老鼠和一只正常体型的老鼠从身体侧面连接了起来，好像人类的连体婴儿那样，它们的血液是互相流通的。

如果他的假设是正确的，那么正常老鼠体内抑制食欲的因子就可以通过血液传递到那只胖老鼠身上，帮助它瘦下来。

可是实验结果却并非如此，所有胖的老鼠都照常吃喝，而所有正常老鼠食欲变得很差，瘦得皮包骨头，最后接二连三都饿死了。

他不甘心，于是换了另一种基因型号的胖老鼠，进行同样的连体实验。

这一次，实验结果发生了变化。正常老鼠身体如常，而胖老鼠改正了之前大吃大喝的习惯，慢慢瘦了下来了。

联系前后两个实验，我们可以推导出了一个完整的猜想。

既然后一个实验中正常老鼠能帮助胖老鼠减肥成功，所以正常老鼠体内，应该确实含有一种抑制食欲的因子。

但是第一个实验中的胖老鼠为什么不受影响呢？

或许是因为他们感受这种食欲抑制因子的能力太弱了。

那为什么正常老鼠会饿死呢？

或许是这种食欲抑制因子含量在第一种胖老鼠体内是比正常值还要高的，但他自己无法感知，而这样高浓度的食欲抑制因子对正常老鼠来说不堪承受。这就像重口味的人炒菜会放很多的盐，不然他自己觉得没味道，而别人吃他炒的菜就咸得吃不下去。

总结一下就是，正常老鼠身体有一种抑制食欲的因子，个别老鼠没有，就长得很胖，也有个别老鼠对这种东西没反应，所以也长得很胖。

这样的解释听上去很合理，但是这位科学家经过长时间的研究，一直到他退休，这个传说中的“食欲抑制因子”依然没有找到，以至于这个解释无法被证实。

五、瘦素的发现

直到20多年后，另一位科学家经过整整8年终于找到了这种物质，并且给它起了个贴切的名字叫瘦素。而感知瘦素的受体，也在一年之后顺藤摸瓜地被找到了。

顺便说明一下，瘦素和瘦素受体的关系，就像钥匙和锁的关系一样。当钥匙打开了它的锁，才能起到它抑制食欲的作用。所以没有钥匙不行，锁坏了门也打不开。

而再追溯瘦素的来源，科学家发现，原来瘦素的来源就是它要打击的对象——脂肪细胞。

这也并不奇怪，我们的身体存在很多的负反馈调节机制。

人体如同一台精密的仪器，很多指标必须维持在一个范围之内，比如血压，血糖、激素水平的高低。负反馈调节机制，使系统趋于稳定，防止情况朝着一个方向毫无限制地发展而超出了身体的可控范围。

比如在这里，当脂肪增加的时候，瘦素的分泌也会增多，从而抑制食欲，防止脂肪继续增长。这就可以维持相对稳定的体重。

六、重视脂肪

瘦素的发现，也让人们对脂肪细胞有了新的认识，原来不仅仅只是一堆储存能量的仓库而已。

而之后越来越多的研究，不断的刷新着我们对脂肪的认识，迄今发现脂肪组织产生的脂肪因子，代谢因子，磷脂等多达600种物质，他们牵涉到神经，免疫，内分泌等多个系统的功能，影响着身体的方方面面。看来身材的胖瘦真的不仅仅是影响外在形象的小事。

那么既然我们已经找到了瘦素，是不是就能解决掉肥胖这个问题呢？

明天我们将会围观人类和脂肪的一连串战役，尽请期待！

【Day2】与脂肪的战斗

一、今日导言

与脂肪作战，已经成为很多现代人生活当中的一部分。

那么从医学上我们怎么评估肥胖呢？怎么治疗肥胖呢？

让我们一起走进今天的内容。

二、肥胖的界定

肥胖的衡量有什么标准？

世界卫生组织用一个简单的指标来衡量身体的肥胖程度，这个指标被称为身体质量指数，根据它的英文首字母，又被叫做BMI指数，计算公式是用体重除以身高的平方。

即: BMI=体重（㎏）/身高²（m）

对于中国人来说，BMI指数超过24即为超重，超过28就是肥胖。

当然，BMI指数只是粗略计算个体相对应的身高应该把体重控制在什么范围，并没有体现总体重中脂肪的占比。要知道，即使是身高和体重都相同的人，肌肉和脂肪的比例也可能相差甚远。

所以除了BMI指数，腰围也是一个重要而且方便测量的指标。对于中国的成年人来说，女性的腰围应该维持在80厘米以下，男性的腰围应该维持在85厘米以下。

三、减肥的基本定律

说起减肥，我想大多数人都会知道这样一个基本定律，也就是能量守恒定律。

就像一个天平的两端，一边是摄入的能量，另一边是消耗的能量。

减肥需要增加消耗而减少摄入。 “管住嘴，迈开腿”也因此成为一句经典口号。

但是减肥从来不是一件容易的事。从远古时期到上一个世纪，人类几乎一直是处于食物匮乏的状态，强大的生存本能告诉我们，填饱肚子才是王道。我们进入这个物质丰富的年代不过才几十年。与食欲对抗，这等同于是在和生存本能作斗争。另外，饱和饿的感觉是我们身体内的激素调控的结果。在强大的激素面前，所谓意志力是不堪一击的，当你的身体给你发出饿的信号，这时候没有什么别的事能吸引你的注意力，脑子里只会剩下一个念头——我要吃东西。

对于严重的肥胖，有一种简单粗暴的方法就是手术。将患者的消化系统做一番改造，就可以降低肠胃的生理容量，或者是避免食物流经营养主要的吸收部位——小肠。这类手术效果显著，对肥胖严重影响身体健康的患者，是一种有效的治疗方式。

四、减肥药大作战

那除了手术，我们可不可以在药物上治疗肥胖呢？

科学家历经千辛万苦找到的瘦素能派上用场吗？

1、瘦素的兴衰

话说在1994年，人们终于找到了瘦素这个神兵利器，制药公司高调地发起了对肥胖的进攻。

可事情并非一帆风顺，人们发现，瘦素只在很小一部分肥胖患者身上起到了明显的效果，而绝大多数患者出现了一个奇怪的现象，在注射瘦素的短时间内，肥胖患者体重确实明显下降，但很快就发生了持续的反弹。

这是什么原因呢？

我们在讲连体小鼠实验时讲到，导致肥胖的原因有两种，一是缺乏瘦素，二是瘦素抵抗。显然，大多数肥胖患者属于第二种情况。一场持续16年的瘦素狂热也就在这样的失落中逐渐消退了。

2、曲折诞生的氯卡色林

其实早在瘦素发现以前，人们就开始了对减肥药的一系列探索。

有一次，一个化学家偶然从麻黄碱的衍生物中发现一种能够缓解鼻塞和哮喘的药物，安非他明，它同时还具有明显的抑制食欲的效果。那可不可以用它来减肥呢？

遗憾的是，安非他明具有类似毒品的严重依赖性和戒断反应，使用受到了严格限制。

化学家通过调整它的分子结构，得到了既有抑制食欲的作用，又没有成瘾性的新药。

但是这种药物的减肥效果并不明显，直到十多年后，有人发现，把它和另外一种效果不怎么样的减肥药联合在一起使用时，产生了1+1>2的效果。

这种名叫芬芬的药物风靡一时，但就在它被炒到最高热度的时候，严重的副作用才体现出来——引起严重的瓣膜性心脏病，不得不狼狈退出了市场。

说到这里，减肥药的命运都是一路坎坷，不过在这个探索的过程中，科学家终于发现了药物发挥作用的原理，它能激活身体的5-羟色胺受体蛋白。5-羟色胺又叫血清素，跟廋素一样，它也可以帮我们抑制食欲，并且它在感觉运动，心血管功能，呼吸，睡眠和等很多方面都发挥着重要作用。

明白了这个原理，我们就有思路了，只要找到一种安全的药物，激活5-羟色胺受体就可以了。由此，新药氯卡色林在前辈们的灰烬上涅槃重生，终于在2012年被批准上市。

3、脂肪酶的迷惑剂

我们再把视线转向另一个分战场。

这边的科学家或许更讨吃货们的欢心：不让人吃多不地道啊，只要吃下去能量不吸收，不也达到目的了吗。这个主意听起来不错。

首先我们看看消化系统是怎么对付吃进去的食物的。

我们的食物中包含有糖，脂肪，蛋白质这三大营养物质，经过口腔咀嚼和胃的研磨，食物变成了小的碎片，但这些营养物质的分子还是完整的，他们必须在各种消化酶的作用下，从大分子解散成小分子，才能通过小肠内的屏障，进入血液循环，输送到身体的各个组织器官。

科学家瞄准的是分解脂肪的脂肪酶，但是用什么物质抑制脂肪酶的活性呢？

他们决定从自然界微生物中寻找答案，在各式各样的微生物中，有两种放线菌的分泌物效果显著，化学家将分子结构稍作修改，这样名为奥利司他的药物就诞生了。

这种药物分子跟三酰甘油有着类似的结构，可以结合掉脂肪酶而让脂肪不被分解，原封不动地跟随粪便排出。不过这也随之带来了一个很尴尬的副作用，大便失禁。所谓有得必有失，舒服了上面就委屈了下面，还看个人的权衡。

4、燃烧吧棕色脂肪

以上我们就给大家介绍了几种常见的减肥方式，要么减少摄入，要么减少吸收。那么有没有可能通过增加能量的消耗减肥呢？

这里不是说运动，运动对懒癌患者多不友好啊。

其实我们身体里就有一个小马达，它就是棕色脂肪。

我们平时提到脂肪，往往说的是白色脂肪，他们储存着大量的能量，安静的一动不动。

但棕色脂肪不一样，它们的主要功能是在寒冷时燃烧热量，如同冬天里的一把火，给身体带来温暖。婴儿身上含有大量的棕色脂肪，而成人身上却只有区区几十克。但是这很少的一部分，如果被有效激活起来，能力也不可小觑。

说到这里你会不会怀疑人生呢？减肥只有两条路可走，要么挨饿，要么受冻，说好的人道主义精神呢？

那我们就想想办法，看能不能在温暖舒适当中激活棕色脂肪。

先让我们了解一下棕色脂肪的激活原理。

通常人们在受到寒冷刺激时，神经系统会产生两种化学物质：肾上腺素和去甲肾上腺素，当它们结合在棕色脂肪细胞表面的β3-AR肾上腺素受体时，棕色脂肪才会燃烧，那么可不可以模拟这个过程，发明一种药物去蒙骗这个特殊的受体，让棕色脂肪燃烧起来呢？

其实这个听起来很神秘的药物早就在江湖上晃荡了好些年，叫做米拉贝隆。其实这种β3-AR肾上腺素受体不仅仅分布在棕色脂肪细胞表面，它还分布在控制膀胱收缩和舒张的肌肉当中。所以这个药物主要是用来调节膀胱的过度活动的，减肥这个隐藏技能的开发算是一个意外惊喜。

以上就是人类与脂肪作战的简单历史，总结一下，目前的办法有消化道手术，激活5-羟色胺受体的氯卡色林，抑制脂肪分解的奥利司他，还有激活棕色脂肪的米拉贝隆。

这个充满曲折战斗过程，是不是也加深了你对脂肪代谢的理解呢。

关于与肥胖的战斗就介绍到这里，我们明天见！

【Day3】胆固醇：血液里的杀手

一、今日导言

与肉眼可见的肥胖相比，躲在血液里，那些看不见摸不着的脂肪更是值得关注的焦点，它们就是血脂。

让我们一起走进今天的内容：胆固醇：血液里的杀手。

二、血脂是什么

顾名思义，血脂就是我们血液中含有的脂类物质，包括胆固醇，三酰甘油等。其中的三酰甘油就是我们上节课提到脂肪细胞里面主要储存的物质。

那或许会有人有这样的疑问，脂类和水是不相溶的，血脂是如何存在于血液中的呢？

其实血脂大多数都是搭乘着一种叫做载脂蛋白的交通工具游走血液里的。这种载脂蛋白主要有两类乘客，一种就是我们刚刚提到的，甘油三酯，另外一种则是胆固醇。

甘油三酯作为身体重要的能量来源之一，出现在血液中很好理解。

那么胆固醇在血液里跑来跑去又是在干嘛呢？

其实，胆固醇的作用非常强大，它不仅参与细胞生物膜的构成，维持细胞膜的流动性；还是雌激素、孕激素、睾酮等类固醇激素前体物质；它还可以变成胆汁酸参与消化功能；它在皮肤中氧化再经过紫外线的照射，可以形成维生素D3。

可以说，它是我们生命中必不可少的一种物质。所以在一段时间内，科学家对胆固醇的印象是非常好的。

三、胆固醇有害吗

但是你一定知道，如今在我们很多人印象当中，胆固醇可不是什么好东西，大家甚至都在极力避免高胆固醇的食品，连鸡蛋都不敢多吃一个。这样的观念又是怎么形成的呢？

这个故事要从一百多年前说起。

1860年，有个病理学家在心脏病病人的标本中发现，有一团黄色脂肪，堵塞在血管当中，取出来一看，发现这些东西的主要成分就是胆固醇。当时这些胆固醇是怎么来的科学家并不清楚。如果说是胆固醇害这个人得了心脏病，实在有些冤枉。

时间到了1913年，科学家发现兔子在吃了大量鸡蛋后，血管里出现了类似心脏病人的脂肪堆积。他由此怀疑，蛋黄中的高胆固醇是导致这个病变的原因。但是同样的饮食在大鼠和狗身上实验，却并没有出现类似现象。

考虑到兔子是食草动物，而人是杂食动物，这个现象平移到人身上也是不严谨的。

直到20世纪50年代，有个医生组织了一项覆盖七个国家的统计调查，他发现饮食中胆固醇含量和血液中胆固醇呈正相关关系。比如爱吃大量动物油脂的芬兰人血脂较高，而饮食清淡的日本人血脂较低。另外，血液中胆固醇水平和心脏病发病率也呈正相关关系。

这个事情能不能说胆固醇的导致了心脏病呢？

也不能，相关性值得引起我们的注意，但是受过科学思维训练的人都知道相关性不是因果性。

这就好比说，冰淇淋的销量与游泳淹死的人数成正相关关系，但不能说明冰淇淋导致人溺水，因为根本的原因是夏季气温的升高导致两边的数据都有增加。

另外这个案例里，胆固醇不是唯一的变量，我们也可以怀疑是种族之间基因的差异导致胆固醇水平呈现不同的结果。也许人家日本人就算进行高脂肪的饮食，胆固醇还是很低呢？

凑巧的是，日本人还真的在偶然当中当了一次小白鼠。二战前后，大批日本人移民美国，饮食习惯也随之改变，之后的跟踪调查显示，他们胆固醇水平确实显著升高，同时心脏病发生率也随之升高。

但饮食结构的调整，不仅仅涉及胆固醇一个方面，他们在吃进更多胆固醇的同时，也可能吃了更多的碳水化合物，更多的盐，更少的海产品，这都会对结果产生影响。

为了研究胆固醇这个单一的变量，美国国立研究院开展了一项临床试验。

被试者被分成两组，在饮食大体无差异的基础上，一部分人坚持吃一种叫降脂树脂的药物来降低胆固醇。这种树脂是可以在肠道中和胆汁酸牢固结合在一起，降低胆汁酸的回收利用，来实现降血脂的目的，因此可以保证对其他方面的指标都没有影响。

结果显示，每天吞咽树脂的人，平均胆固醇下降了35%，心脏病发病率下降了49%。

这一结果才总算能够证明，降低血液胆固醇可以有效预防心脏病。

四、降脂药物的研发

此时，从最早在血管中发现堵塞的脂肪到确切证明高胆固醇的危害，已经经过漫长的一百来年。这期间，很多人已经在高血脂和心脏病的痛苦中撒手人寰。

科学家们当然也没有坐以待毙。

早在1942年，一位犹太科学家几乎单枪匹马，摸清了胆固醇合成的30多个生物化学反应步骤，并且确定了反应一个最关键的酶，它有一个拗口的名字，叫做羟甲基戊二酸单酰辅酶A。它在胆固醇的合成中，起着如同发动机一样的强劲作用，我们暂且可以把它叫做发动机蛋白。

但遗憾的是，即使对胆固醇的生产线的了解已经如此透彻，人们依然无法调控它的合成，没有办法让它生产得少一点。

1972年，两个刚刚成立实验室的美国科学家决定挑战这个难题。他们聪明的把焦点集中在观察胆固醇的水平以及那个关键性的“发动机蛋白”。

他们把血浆加入培养的细胞当中，发现其中有物质可以抑制“发动机蛋白”的活性，减少胆固醇的合成。

随后他们通过精巧的实验成功证明了一个神奇而合理的事实，这个抑制胆固醇合成的成分就是运载着胆固醇的低密度脂蛋白。

也就是说，当血液中胆固醇多了，它可以自己给自己踩刹车，合成就会变少。

以至于血液中的胆固醇浓度如何被细胞感知到，其中机理仍然不太明了。

学术论文发表以后，相关领域医生仿佛看到了希望。实验室陆续收到了一些高胆固醇患者的细胞样品以供研究。其中一位家族性高胆固醇血症儿童的细胞样品，恰好给了他们答案。

他们发现，在添加低密度脂蛋白之前，患者的细胞和正常人相比合成胆固醇的速度不相上下，而加入抑制剂之后，正常细胞合成胆固醇的速度明显下降。而患者的细胞则不受影响。

这就说明，他们的细胞缺乏感知低密度脂蛋白的能力。原来他们的细胞膜上的低密度脂蛋白受体发生了突变，低密度酯蛋白无法进入细胞内，去叫告诉细胞，胆固醇已经够了，别再生产了。

这种情况有办法治疗吗？

对此，远在大洋彼岸的日本科学家给出了答案。

原来，就在美国科学家研究胆固醇如何刹车的原理时，这位日本科学家也在努力寻找着解决办法。他试图从各种不同的真菌分泌物中寻找抑制胆固醇合成的物质，在尝试了3800多种微生物后，一种叫青桔霉的分泌物达到了理想的效果。这种叫做美伐他汀的药物由此诞生。

这款药物发布以后，远在美国的两位科学家对它的药理作用进行了分析。美伐他汀确实能够有效抑制发动机蛋白，它的效果超越了当时市面上所有的降脂药物。

随后，制药公司纷纷涌入市场，激烈的市场竞争中，新的降脂药物如洛伐他汀，辛伐他汀，不断被研发出来。值得一提的是，后面这几种他汀类药物也是从天然的真菌分泌物中提取的。直到辉瑞公司基于他汀类的分子结构，人工设计和合成了一种疗效更好的药物——立普妥。

如今，各类他汀类药物仍是临床上的一线降脂药，守护着万千患者的健康。

五、PCSK9抑制剂

就在人们以为了解了胆固醇的全部真相时，2003年，一种新的家族性高胆固醇血症走进了人们的视野。经过遗传学分析，科学家发现，病因可能与患者体内的PCSK9基因表达异常增强有关。

那反过来说，这个基因表达比较低的人，胆固醇水平会不会也会更低呢？

感谢人类基因组计划，在科学家收集的样本资料中，正好出现了一个反例。一位黑人女性该基因发生突变，体内没有PCSK9蛋白，而她的胆固醇水平只有常人的十分之一。这完美验证了科学家的猜想，同时也给了人们一个新的制药思路：抑制PCSK9活性。

这一次，科学家们利用了先进的单克隆抗体技术。我们的目标是，专门消灭PCSK9蛋白，而抗体就是充当杀手的不二人选，他们能够准确地找到它并且干掉它，动作干净利落，也绝不滥杀无辜。而要制造出这种抗体，就需要专门的B淋巴细胞，为了制造出许许多多的抗体，我们把选好的B淋巴细胞和瘤细胞相融合，这就赋予了它疯狂生长无限繁殖的机能，让它源源不断地为我们生产这种特殊的抗体。

PCSK9抑制剂为他汀类不耐受、抵抗和家族遗传性高胆固醇血症患者带来了现实的解决方案。

人类与血脂战斗的故事，我们就讲到这里，明天我们再聊一聊另一个代谢疾病——糖尿病的故事。

【Day4】“甜蜜”的疾病

一、今日导言

糖尿病是近年来发病率不断增高的一种疾病，根据2013年的数据显示，我国患有糖尿病的人数已经超过了1亿人。我们对“糖尿病”三个字已经非常熟悉了。那么这种疾病是怎么产生的呢？在攻克糖尿病的征途上有哪些有趣的故事呢？

二、糖的代谢

一些人可能会认为糖尿病是一种现代病，其实不然，从公元前1500年的古埃及，古印度到中国古代的医书中，这种表现为多饮多尿，小便带有甜味的特殊疾病，就已经被记录在案。

那为什么小便会有甜味呢？

这要从身体的糖代谢说起。

葡萄糖是生物界共同的一种能量物质，不管是微生物，植物还是动物，它们的细胞都是以燃烧葡萄糖来满足能量需求的。人类也不例外，我们会把食物消化分解后产生的葡萄糖，通过小肠吸收入血液，再通过血液循环输送给每一个细胞。

但血液中的葡萄糖浓度始终是维持在一个范围内的。我们通过食物获得的大量葡萄糖不会全部累积在血液里等着细胞慢慢消耗，而是把它们变成多糖和脂肪，分别囤积在肝脏肌肉和脂肪细胞里，等血液中的葡萄糖用得差不多了，这些物质再重新分解成葡萄糖。

就好像发了工资过后，我们只会留一部分现金在手上，另一部分存进银行卡，现金不够了，再从卡里取钱。

这个过程得益于两种激素的调控，胰岛素和胰高血糖素。它们分别是胰腺中的β细胞和α细胞合成的，作用恰好相反。

胰岛素负责降低血糖，它会帮你把葡萄糖这种现金存进肝糖原，肌糖原，脂肪等不同的账户当中。

而胰高血糖素会帮你从不同的账户中取钱，以维持能量供应。

那为什么血液中葡萄糖不能太多呢？

血糖太高的后果，我们可以在糖尿病晚期的患者身上看到。全身大小血管和神经都会发生病变，皮肤被各种细菌和真菌感染。

打个不恰当的比方就是：手上的现金太多，会让人腐败。

那可不可以在血液的必经之路上设一个关卡，规定如果现金超过1000元，多余部分没收掉。

我们的身体还真有这么一个关卡，那就是肾脏。我们都知道，血液中的废物会源源不断地从肾脏过滤出去，排出体外。当血糖浓度超过一定的限值，多余的葡萄糖也就会随着尿液排出体外，而排出葡萄糖的同时又会带走更多的水分。这样身体就出现了口渴，小便多，小便有甜味的症状。与此同时，大量的能量没办法保存而随着小便排出，病人就会越来越消瘦。

所以这个保护机制不能解决根本问题。血糖太高归根结底是胰岛素方面无法降低血糖，现金没法存进银行卡了，不能有效治疗这个问题，一味的没收现金，人体还是会一步步走向死亡。

那么我们能不能想到是什么原因导致血糖无法降低的呢？

联想之前肥胖的发生原因，瘦素不足或者瘦素抵抗，我们可以推测出血糖过高也是类似的两大原因，胰岛素不足和胰岛素抵抗。

临床上我们把这两种不同原因引起的糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病。

1型糖尿病通常是因为胰岛β细胞受到病毒感染或者自身免疫系统的攻击而死亡，无法分泌胰岛素，这种类型主要发生在儿童和青少年。

2型糖尿病通常是因为某种未知的原因，身体的其他细胞对胰岛素敏感性降低，这种类型是最常见的，主要发生在中老年人。

三、胰岛素的传奇

刚才我们几乎是以上帝视角梳理了一遍糖尿病发生的机制。

但假如我们穿越回古代，用当时医生的认知来看待这个疾病，去思考这纷繁复杂的症状背后的原因，是不是也会觉得无从下手呢？

就算将病人的尸体进行详尽的解剖，发现了他们很多器官都出现了问题，皮肤出现了感染，心肌组织坏死，视网膜浑浊，胰腺似乎有部分细胞死亡，但这些并不能说明它们是糖尿病的原因啊。甚至在当时，人们对于胰腺这个器官是用来干什么的都还一无所知。

直到1889年，科学家为了观察胰腺与消化功能的关系，将一批狗的胰腺切除，没想到这些狗出现了血糖升高，多尿，尿中含糖的症状，这与糖尿病的症状不谋而合。据此他们推测，胰腺中存在降低血糖的物质。

1901年，有医生偶然发现糖尿病患者胰腺中央部位一些密集成团的细胞发生了萎缩。

难道说这些细胞能够分泌降低血糖的物质？能不能把这些物质提取出来？人们对此充满期待，他们甚至将这种尚未找到的物质起了个名字，叫做胰岛素。

科学家陆续开始尝试从胰腺提取出液体注射到病人或者动物身上，也确实或多或少观察到血糖的下降。但由于第一次世界大战的爆发，科学研究不得不中断了。

直到1922年，班廷等四位科学家才从牛的胰腺中分离出相对纯粹的胰岛素。当这管来自牛的胰岛素注射在奄奄一息的糖尿病患儿身上时，展现出了起死回生的效果，这在当时近乎奇迹。

制药公司的化学家进一步钻研提取的技术，让这种的珍贵液体得以大规模生产。但有限的动物胰腺供应和繁琐的提纯步骤，让胰岛素的供应在广大的市场需求面前仍然力不从心。

直到这时候，胰岛素究竟是什么样的分子结构也依旧是个迷。

20年后的1943年，一位叫桑格的科学家开始了他对构成牛胰岛素分子的氨基酸序列的探索。历经12年，他终于一点点拼凑出胰岛素的全貌。这项研究的意义不仅仅局限于理解胰岛素这一种物质，他也向人们揭示了，每种蛋白质都有其特定的氨基酸序列，由此奠定了现代分子生物学的基石。

在牛胰岛素被揭秘后，人胰岛素的构成以及相对应的DNA序列也在后续科学家的努力下浮出了水面。

1980年，科学家成功通过重组DNA技术制造出了人胰岛素。简单的说，就是将人类合成胰岛素的DNA片段组装到细菌当中，让细菌来合成人胰岛素。这个技术不仅解决了生产效率问题，还提供了一些新的可能性。

比如说可以通过改变DNA的序列制造更好的胰岛素。

你可能会想，跟人类自己产生的胰岛素一模一样，不是已经足够好了吗？

但当时接受胰岛素注射的患者们面临着这样一个问题，由于胰岛素在体内存留的时间只有4到6个小时，患者每天必须接受好几次注射。

如今一些经过改进的胰岛素已经可以大大延长在人体内的消亡速度，起到相对持久的疗效。

四、胰岛素的上级领导

人类对于糖尿病的探索并非局限在胰岛素这一个点上。

1932年，科学家发现，狗的小肠能够分泌一种液体，它有两种组份，一种促进消化酶的分泌，一种能够降低血糖。但同行们将这种号称能够降低血糖的物质注射到病人体内却收效甚微。这个研究很快被人们淡忘。

在20世纪60年代，技术的发展让人们终于能够测量出血液中胰岛素的含量。

这时科学家发现了一个奇怪的现象，当人喝下一杯糖水过后，血液中的胰岛素会迅速升高，但是如果把葡萄糖直接注射到血管，胰岛素的升高却反而缓慢得多。

这违背了人们一贯的认知，如果说是葡萄糖刺激了胰岛素的分泌，那在血液中直接注射葡萄糖，反应应该更灵敏才对。

难道说是葡萄糖在经过消化道的过程中，因为某种未知原因，刺激了胰岛素的分泌？

人们由此想到当年那个从小肠分泌物中提取的号称能够降低血糖的激素。科学家们再次展开了对它的研究，发现小肠细胞有分泌两种蛋白质到血液中，它们可以促进β细胞分泌胰岛素。这种有着直接调控作用的物质相当于胰岛素的上级领导，指挥着它的分泌。

那为什么直接注射这种物质却没有降低血糖的效果呢？

实验发现，这两种蛋白质进入血液后很快就会被蛋白酶分解，它的半衰期只有短短一两分钟。它无法在如此之短的时间内促进胰岛素的分泌。

看来此路不通，是不是就此放弃呢？

科学家们并不逃避问题，他们似乎总有一种遇到问题解决问题的精神。

这个问题至少有两种解决思路，一是换一种相似的蛋白质，既不那么脆弱，又能够激动相应的受体，二是直接干掉分解它的蛋白酶。总之，就是要延长它在血液里存活的时间，让它促进胰岛素的分泌。

依照第一种思路，我们也有两种选择，一是从自然界里万千生物中去寻找一个结构相似的蛋白质，如同在茫茫人海中寻找失散多年的兄弟。二是直接拿这个蛋白质开刀，把分子结构进行改造以抵抗蛋白酶进攻。

目前，从这两条路上分别成功地诞生了艾塞那肽和利拉鲁肽两种药物，给患者提供了更多的选择。

五、妙手偶得降糖药

胰岛素这种药物的发现虽然历经重重困难，但它毕竟是我们身体中的一个重要激素，人类发现和利用它是一个必然的结果。

但是另一个重要的降糖药：二甲双胍的发明和使用却充满偶然色彩。

事情要从20世纪20年代说起：美国一位牧民发现自家牲口吃了一种牧草被毒死了，科学家在分析牧草的化学成分后，发现了一种叫山羊豆碱的有毒成分，它的毒性在于能够非常剧烈的降低血糖。

经过化学家们对这种物质分子结构的调整，就得到了一种没有毒性却有良好降糖效果的药物：二甲双胍。

但在一开始，这个药并没有引起大家的关注。要知道，当年胰岛素已经是治疗糖尿病的标准药物了，时运不济的二甲双胍几乎是一出场就完全被遗忘了。

30多年后，一个菲律宾医生在用它治疗流感时发现很多病人出现了严重低血糖，这才重新引起了一点关注，难不成它真的可以治疗糖尿病？

想想看这其中有多大的偶然，这样的概率相当于你偶然买了张彩票，中了500万，而你完全忘了这个事，出门有个算命的拉着你跟你说，兄弟我看你骨骼清奇，买了彩票一定要记得去兑奖啊。

直到那时，人们总算后知后觉的想起了二甲双胍这个神药。而它的重出江湖刚好弥补了注射胰岛素也无法解决的问题——它能够提高机体对胰岛素的敏感性。

最神奇的是，二甲双胍究竟如何提高了胰岛素的敏感性，到现在都还是未解之谜。

六、糖尿病的展望

即便有了胰岛素，有了二甲双胍，科学家们并不满足于打针吃药的治疗手段。

早在几十年前，人们便开始尝试用胰腺移植手术来治疗糖尿病。如今这个技术已经非常成熟。但器官接收者为了避免排异反应，需要终身服用抑制免疫的药物。

为了解决这个问题，科学家已经在研发人工胰腺的道路上取得了一些令人瞩目的成果。有人由胚胎干细胞培养制造出的人工胰腺。也有人尝试将患者自身的体细胞去分化成干细胞，再定向分化成β细胞。

我们有理由相信，科技的进步能够帮助我们最终攻克掉这些难题，更好的享受健康的生活。

今天的内容就到这里，我们明天见。

【Day5】：全书回顾

一、今日导言

在过去的几天，沿着本书的故事线索，我们一起了解到脂肪，胆固醇，血糖的探索历史，但这些过程和细节并不是我们关注的重点。我在拆书时，着重保留的是科学实验的思辨过程，让大家站在实验者的角度去感受从模糊到清晰的整个认知过程。

今天我们来总结一下，这本书带给我们的启示。

二、罕见病的启示

在学习肥胖和高血脂两种疾病的过程中，我们了解到有一部分肥胖患者是先天性瘦素缺乏，有一部分高血脂是家族性基因突变，这些都是非常罕见的先天性遗传疾病。

像这类疾病发病率非常低，但是他们也是科学家们关注的焦点。

这不仅仅是出于人道主义的关怀，更是由于对这部分疾病的研究具有深刻的科学意义。

很多的常见病，比如高血脂、2型糖尿病等，都是由于基因和多种环境因素相互作用的结果。因此要从这纷繁复杂的原因当中具体抽离出某一个因素对疾病的发生有什么样的影响，是一件非常困难的事。

相比之下，先天的罕见疾病往往是因为单个的基因突变导致的，这能够让科学家从一个简单明了的视角去观察问题，找到疾病发生的关键节点，帮助更多的人重获健康。

三、现象、本质、改变

纵观本书，我们可以发现，人类对于疾病的探索需要经历三个重要的阶段：观察现象，探寻本质，尝试改变。

首先是观察现象。比如观察到有糖尿病人会出现口渴，小便多，身体消瘦等特点。从而引发对现象背后的本质的追寻。

追寻本质是人类或有意或无意的探索行为所导向的一个结果，但只要不停地探索，越来越多的真相就会被揭开。

比如切掉狗的胰腺，只是为了研究胰腺在消化系统的功能，却偶然发现胰腺和糖尿病的联系。

在一系列失败的减肥药引导下，却辗转发现了抑制食欲的5-羟色胺系统。

而只有在找到了本质的基础上，基于对人体的生理和病理机制的把握，基于对药理作用的理解，我们才能做出更好的改造。

比如说在利用重组DNA技术制造人胰岛素时，通过改变DNA序列制造作用更持久的胰岛素。

但是我们对很多疾病的本质并没有透彻的认识，比如肥胖患者究竟是什么原因对瘦素产生了抵抗，1型糖尿病患者的β细胞为何遭到免疫系统的攻击，2型糖尿病患者又是为何对胰岛素产生了抵抗，这些目前都还没有答案。然而这些根本性的问题没有回答，制造出功能如何强大的胰岛素，也只是治标不治本。在探索未知的道路上，我们还有很长的路要走。

四、胆固醇猜想中的科学思维

接下来我们谈谈科学思维。

本书中对于高胆固醇是否导致心脏病的论证过程是科学思维的典型案例。

得出一个严谨的科学结论，通常包含以下几个步骤：观察现象，提出假设，科学实验，统计分析。

在观察到兔子在吃蛋黄后发生动脉粥样硬化，人们开始提出假设，食物中的胆固醇含量与血液中胆固醇含量是不是存在联系，以及胆固醇与心脏病之间的是否存在联系。

而覆盖7个国家的饮食和血脂调查也只能加重对以上假设的怀疑。因为其中种族的差异以及食物中除胆固醇含量以外其他营养成分的差异都可能对血脂结果产生影响。

而最后一项研究是相对有说服力的，只有当胆固醇是实验中唯一变量时，结果才相对可靠。

但从更保守的角度看，光凭这一项研究的结果也不足以成为铁证，还需要后面的类似研究能够重复验证结果的有效性。

所以，即便是这些看上去很严谨的结论，也依然面临着被推翻的可能。

科学认知总是在不断的修正之中完善，比如美国在1977年的膳食指南中指出“控制每日胆固醇摄入量少于300毫克”，而2015年的膳食指南中则去除了胆固醇摄入的限制。这是因为从目前的资料看来，并没有有效的证据证明，膳食当中的胆固醇可以影响血液中胆固醇的含量。

而直到今天，在主流观点认为高胆固醇水平导致心脏病的同时，仍有一小部分学术研究表达着不同的声音。

这也完全不用奇怪，认同不是科学的本质态度，质疑才是。而正是科学家们的层层追问，让我们对身体越来越深入的认识。

五、药物研发中的科学精神

最后，我们来谈一谈科学精神。

我们可以看到科学家们在进行药物研发时，有几种主要的思路。

第一种，大海捞针式的寻找可能有效的药物。

比如科学家在研发他汀类降脂药物时，用几千种不同的真菌分泌物挨个尝试，陆续找到了相似而不同的他汀类药物。

在研发抑制脂肪酶活性的药物时，科学家也是在各种各样的微生物分泌物中，寻找有效的成分。

但是这些天然的物质不一定就适合使用在人体上，这就需要第二种制药的思路——改变分子结构。

第二种，改变药物分子结构有几种作用。

可能让药物的毒性减轻，可能把一些作用去除而保留另一些作用，也可能让它结构更稳定，不容易被分解。

比如把偶然发现的有毒物质山羊豆碱，改造成无毒的二甲双胍。

又比如安非他明在抑制食欲的同时具有成瘾性，可以通过改造结构去避免成瘾性。

甚至更高级一点，是参考现有药物的分子结构去设计与合成新的药物。比如立普妥就是参照其他几种天然他汀分子的结构，人工合成的疗效更好的降脂药物。

第三种就更高级了，基于DNA重组技术或者单克隆抗体技术，让培养的细胞帮我们生产结构复杂的蛋白质分子。

比如用基因重组的酵母菌合成人胰岛素治疗糖尿病。

用单克隆抗体技术研发出PCSK9抑制剂治疗高胆固醇血症。

得益于技术的发展，药物研发的思路也在一步步改进，研发效率和质量不断提升。

这几个药物研发过程，我们也进一步加深了对科学精神的理解。

现代医学中每一个微小的进步，都是科学家们智慧和汗水的结晶。

成功是努力和运气的结合，其中努力是必然，而运气是偶然。

成功的案例总是冰山一角，我们无法想象在这些名垂青史的诺奖得主背后，又有多少科学家将一生心血付诸科研却依然差了一点运气。

如今，科学家们依然在实验室里日复一日地重复着枯燥工作，用他们的青春、智慧和坚持为我们带来一个个叹为观止的医学成果。

本书就到这里，让我们回顾一下书中的重点。

六、本周重点提要：

1、瘦素是一种抑制食欲的物质，由脂肪细胞分泌。大部分肥胖是因为受体敏感性下降导致的廋素抵抗。

2、BMI指数可以大致衡量人的胖瘦程度，但并不能体现出总体重中脂肪的占比。

3、棕色脂肪能够在寒冷的环境中被激活，帮助燃烧热量。

4、降低血液中的胆固醇，可以有效预防心脏病。

5、目前没有有效证据证明，膳食当中的胆固醇含量和血液中胆固醇含量存在相关关系。

6、血糖浓度主要由胰岛素和胰高血糖素调控。

7、2型糖尿病是由于对胰岛素的敏感性下降所导致。

8、先天的罕见疾病可以让科学家从一个简单明了的视角去观察问题，找到疾病发生的关键节点，帮助更多的人重获健康。

以上就是本书的内容，感谢你的聆听，我们下周见。