十五年前，一位名叫Vincent T. Ramaekers的比利时医生研究了20位患有神经发育障碍的儿童病人。这些病人出生时一切都很正常，但在约4个月大的时候，他们开始出现多种无法解释的症状，最初是明显的烦躁不安和睡眠障碍，然后出现心智和运动能力发育迟缓，一些还会患有运动障碍和小脑性共济失调；约三分之一的儿童患有癫痫症；大多数患者从4到6个月大时开始出现头部生长速度减缓；一些患者在3岁左右时开始出现视觉障碍，并从6岁开始逐渐出现神经性听力损失。
Ramaekers发现：同健康儿童相比，这些患儿的脑脊液中的5-甲基四氢叶酸水平都很低，但他们血液中的5-甲基四氢叶酸浓度却都很正常。 由于脑脊液的5-甲基四氢叶酸浓度能代表整个大脑中的叶酸水平，因此他将这种神经发育障碍现象命名为颅脑叶酸缺乏综合症。
在了解更多之前，我们先看一下什么是血脑屏障。
19世纪末的时候，保罗·埃尔利希——就是发明第一种化学药物砷凡明纳606的那位大神——发现，如果他把苯胺染料注射到动物体内，这可怜生物的所有器官都会被染上紫色，唯独脑组织不会。大神脑袋一拍，这一定是愚蠢的人类动物脑子里面全是水脑细胞没有吸收到足够的苯胺，就把这个现象丢到身后了。几年后，他的学生Edwin Goldmann，突发奇想，丧心病狂地将苯胺直接注入动物的脊髓中，却发现世界颠倒了：动物的脑组织染上了颜色，身体其他器官却没有被染色。事实上，埃尔利希和Goldmann观察到的这个现象是血脑屏障存在的第一个明证。
由于血脑屏障的存在，血液中的各种成分，除了氧气、二氧化碳和血糖等生命活动必须的基础小分子外，其它各种分子，包括埃尔利希的染料分子、各种药物分子，当然还有蛋白质等大分子，都无法自由通过血脑屏障进入大脑。想进去的话，这些分子需要一些特殊手段，那就是得到脑毛细血管内皮细胞上的各种转运蛋白的帮助。
你可以这么想象这个过程：你想见领导，领导日理万鸡，忙的很啊，连下一分钟在哪里都不可知。怎么办？找他的秘书呗！只要秘书愿意帮你，不但能见到领导，只怕还能和领导喝两杯小酒，深入一下感情。这些转运蛋白，就是血脑屏障的“秘书”。
叶酸是大脑必不可少的维生素，所以血脑屏障上有一个“秘书”叫叶酸受体，工作就是辨认血液中的叶酸，然后把叶酸包起来，运到血脑屏障的脑脊液那一侧。这个叶酸受体工作得力与否，决定了脑脊液中是否有足够的叶酸。
既然颅脑叶酸缺乏综合症患者血液中的叶酸水平正常，脑脊液中的叶酸水平偏低，那显然是叶酸受体没尽到责任，没有把足够的叶酸搬运到大脑里面。在基因测序火爆的那个年代，Ramaekers跟风怀疑：是不是这些患者体内的叶酸受体基因有什么突变，导致叶酸受体体弱多病，所以无法尽职尽责？
然鹅令他非常失望的是，竟然没有一个患者的叶酸受体基因有问题！令他更失望的是，因为没找到叶酸缺乏综合征的原因，这么大的一个发现，只能发表在名声不大的学术刊物Developmental Medicine & Child Neurology上。当然，最后这句话是椰菜君的小人之心。
痛定思痛，痛何如哉！Ramaekers卧薪尝胆，闭关修炼了两年。
这次他检查了28位确诊为颅脑叶酸缺乏综合症的儿童、28名年龄与之相当的健康儿童、41名患有其它神经系统疾病的患者的血清标本。结果他发现，在28位患者中，有多达25位的血清中存在一种针对叶酸受体的抗体；与之相反，而28位健康儿童中，没有一位的血清中有这种受体！在41名患有其它神经系统疾病的患者中，也没有任何一位的血清中有这种受体！
拨开乌云见天日。现在Ramaekers就明白了，叶酸受体没有尽责尽力，并不是它们偷懒或者身体有病，而是被叶酸受体抗体蒙蔽了！这些叶酸受体抗体紧紧地粘在叶酸受体上，以至于叶酸受体根本没有机会去见叶酸的面。。。这好像秘书同志中了资产阶级的糖衣炮弹，每天沉迷于美女的亲密接触，哪里会有时间听你瞎扯呢？
若是只止于此，就太小瞧Ramaekers同志了。他充分发挥宜将剩勇追穷寇，不可沽名学霸王的伟大教导，乘胜出击。既然知其然，又知其所以然，那当然要知道怎么让它不然的——只提出问题而不解决问题，被当成耍流氓的机率很高。
既然大脑缺乏叶酸，那就补呗！
不过且慢，现在叶酸受体同志已经被腐化得不堪使用了，补叶酸还中吗？难道不是先挽救叶酸受体同志？
其实不然。
原来血脑屏障上还有另外一个能转运叶酸的同志叫做还原叶酸载体。和叶酸受体相比，这位还原叶酸载体同志的胃口比较大，不吃够是不肯办事的——和叶酸的结合力比较低，只有叶酸受体的千分之一，在正常的血清叶酸水平下，它是不愿意工作的。不过呢，只要舍得花钱，大幅度提高血清叶酸水平，那原则上还原叶酸载体同志也是能挑起革命重任的。因此，叶酸受体同志就由它腐化去吧。
在Ramaekers同志给28位患者补充高剂量叶酸/亚叶酸六个月后，患者脑脊液叶酸水平果然从治疗前的平均20.6(健康组是82)提升到73.3，并且多项症状得到改善甚至大幅度的改善：所有患者的晕厥/癫痫症状得到显著改善，81%患者的烦躁不安和睡眠障碍症状得到改善，85%患者的运动障碍和小脑性共济失调症状得到改善，84%患者的头围生长速度减缓症状得到改善，40%患者的心智发育迟缓或自闭症症状得到改善。
特别的是，在这28位患者中，有4位还被诊断为患有自闭症。其中3位血清中的叶酸受体抗体水平特别地高，但另1位的血清中却没有检出叶酸受体抗体。在给与补充高剂量亚叶酸治疗后，虽然两位较年长的患者(5岁和12岁)的治疗结果相当差，但2位年幼患者(2岁和3岁)的沟通技能和神经系统异常症状都出现了不错的改善，其中没有检出叶酸受体抗体的那位3岁患者，竟然实现了完全康复，进入普通学校学习。
做了这么多，Ramaekers同志这次得到的回报大了去了，论文被医学界第一神刊《新英格兰医学杂志》接受和发表，自己正式成为颅脑叶酸缺乏综合症的开山鼻祖。
有了开山人，后来者跟进就容易多了。
以自闭症为例，后续的一项研究发现，约75％的自闭症患儿体内含有一种叶酸受体抗体，其中约25％同时含有两种叶酸受体抗体。另一项研究则证实了这个发现：60％自闭症患儿体内含有叶酸受体抗体。同时，研究者也基于此发现开展了几项高剂量补充叶酸治疗自闭症的临床研究，显示出一定的治疗效果，尤其是对于血清中检测出含有叶酸受体抗体的患者。因此，如果是自闭症患者，并且诊断为颅脑叶酸缺乏综合症，那么通过补充高剂量叶酸，很可能会有不错的治疗效果。
至于身体好好地怎么会跑出个叶酸受体抗体，Ramaekers同志的看法是：1）乳品，包括母乳，含有一种叶酸结合蛋白；2）婴儿肠道还没有发育完全，吃下去的部分叶酸结合蛋白并没有被降解完全，悄悄地渗入了体内；3）免疫系统发觉了这些“入侵者”，因而制造出叶酸结合蛋白抗体；4）不巧这种叶酸结合蛋白和叶酸受体很像(91%的氨基酸序列是一致的)，原本对抗叶酸结合蛋白的抗体，也能攻击自身的叶酸受体。一句话，就是革命的代价，误伤了友军！
因此，Ramaekers同志特别指出，在治疗颅脑叶酸缺乏综合症时，最好严格避免乳制品。
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关于作者：从小爱科学，读书学化学，出国习生物，归国事药学，忝列教授数年，后归海创业兼舞文弄墨。
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