基因，人体微观世界执行者 作者：珜守约
“唐”这个汉字，很多人第一眼看到，想到的可能有很多，但应该不会知道，它也可以是一种疾病的缩写。近二十年来，“早唐、中唐、唐筛、唐氏儿、唐妈、唐宝…” 这一些列和“唐”有关的衍生词，越来越常见，背后与唐氏综合征这个“罕见病”分不开。这里我把罕见病加了引号，除了因为唐氏综合征并不太罕见，也和世界各地对罕见病的定义不同有关。
以世界卫生组织（WHO）的定义来讲，罕见病是指患病人数占总人口0.65‰～1‰以下。因此在不同时期，有些病是否会被称为罕见病，也要视情况而定，比如艾滋病，早先被定为是罕见病，现在已经不是。而唐氏综合征的发病率，美国大约为1.4‰，得益于医学筛查的普及，可以避免唐氏综合征患儿的出生，患病率必然会越来越低，用不了多久，唐氏综合征应该会出现在WHO的罕见病目录里。
可以肯定的是，如果唐氏综合征患儿多了，普通人对他们的偏见也肯定会增多，而这些偏见中最常见的，大概是认为唐氏儿是“智障”，不应该活在阳光下。如果那些生下来唐氏儿的父母也这样认为，或许会因此错过一个天使。
2014年，我在华大基因实习的时候，实习大楼里有两个唐宝宝担任前台，非常的善良，我至今记忆尤新。其中一个是男孩，胖胖的，很爱笑，第一次见我，他正在吃干脆面，笑着就要分享给我，很热情。只是我当时略微觉得诧异，总感觉这个男孩子和其他人有些不同，直到实习老师后来介绍，才知道他是唐氏综合征患者，在这里担任前台工作，算是自食其力。这是我第一次改变对唐氏综合征的看法。
2017年，有个新闻再次让我想起了那个胖男孩，再次去了解唐氏综合征。当时在美国，有个患有唐氏综合征的女孩，参加了美国的选美大赛，很多人是第一次见到唐氏综合征的患者出现在选美舞台上，过去从来没有，因为大多数人都会觉得，患有唐氏综合征的孩子长相怪怪的，智商也很低，根本不可能登上选美大赛的舞台，但新闻里的那个女孩却做到了。
图片源自Mikayla Holmgren Blazes Trail As First State Miss USA Contestant With Down Syndrome
她叫Holmgren，之所以会参加选美大赛，不但是为了试着改变传统对于美的感官认知，也是为了改变人们一直以来的固有偏见，让人们看到，原来唐氏综合征的孩子也可以选择去做很困难的事，也会有独特的天赋。最终，Holmgren获得了“美国小姐精神奖”，被很多人所知。
Holmgren不同寻常的背后，和爱她的家人分不开。在Holmgren出生6周后，妈妈Sandi就知道了她患有唐氏综合征，但Sandi从来没有觉得她是个不同的孩子，并且与丈夫决定送小Holmgren去学习舞蹈，坚持用正确的方式引导孩子认知，让本来不能像正常人一样生活的Holmgren，变的异常美丽、善良，还可以在大学里面接受更深层次的教育。Holmgren在采访中说：“唐氏综合征意味着我有一些特别的东西，我可以温暖他们的心。”
当然，这是一个温情的故事，人们往往很乐于接受感动，但却忽略了很多背后的事实，并不是每个家庭都能拥有正确的认知态度，也不是每个孩子都能受到正确的对待。传播一个温情故事，在自媒体时代很容易，但更应该正确看待唐氏综合征，只有充分了解，才能减少偏见。
Girl with Down syndrome
染色体多了一条的疾病
在1866年，英国的医生约翰·朗顿·唐发现，有些认知障碍的患者拥有相似的面部特征，通常他们面部很宽，眼睛较小并且上挑，类似于蒙古人，因此最初将唐氏综合征称为“蒙古症”。只是，“蒙古症”这样的描述，既没有反映出疾病的实质，也带有种族歧视的色彩，学术界对此类表型的疾病进行命名时，也一直没有定论。1959 年，法国医生Jérôme Lejeune鉴定出该疾病是染色体异常导致。1965年，该疾病被WHO正式命名为唐氏综合征。
除了特殊面容之外，认知存在障碍是唐氏综合征的另外一个主要特征，唐氏综合征患儿的平均智力仅为50，而普通儿童平均水平则为100。参加选美的Holmgren属于动手能力、智能认知较好的，难道是Holmgren比较特殊？其实并不是，这种先天的认知障碍，可以通过后天专门的教育和训练，在一定程度上弥补先天智力缺陷，并使他们获得基本生存、自食其力的能力。换句话说，如果，真的不小心生育了一个唐氏综合征患儿，父母的行为，可以决定把这个患儿带入到一个相对正常的人生轨道中，而且还会从患儿那里收获到很多的爱，像来自天使的爱一样，因为唐氏综合征患者通常都很善良。
那么，唐氏综合症的本质到底是什么 ？还是得从细胞说起。
正常人体中的每个体细胞，都有一个细胞核，里面有23对染色体，我们的所有基因都在这46条染色体上。但是，唐氏综合征发生的个体身上，却和正常人不一样，21号染色体多了1条。
唐氏综合征不同于一般的基因疾病，因为它是多了一条染色体，染色体多了一条，意味着在21号染色体上的基因，全部多了一倍，这些多余的基因会导致过度表达，才表现出了一些列的唐氏综合征患儿的症状。所以说，唐氏综合征虽然是染色体疾病，但也算是和基因有关的出生缺陷疾病。
必须要说明的是，大多数情况下，染色体如果多了一条，会导致流产。但是13、18、21号染色体如果多了一条，仍然不会导致流产，会带来具体的疾病，其中21号染色体对应的是唐氏综合征。具体是什么原因，现在科学界还不清楚。
核型图：图片源自National Down Syndrome Society
唐氏综合征是最常见的染色体异常疾病，根据NDSS(美国国家唐氏综合症协会)相关数据显示：在美国，每700个婴儿中，可能就有一个是患有唐氏综合症的婴儿，每年大约有 6000 名患儿出生。
《The four ages of Down syndrome》一文中也提到，唐氏综合症是最常见的智力残疾遗传原因，患者往往活不多久。但是，在过去两代中，得益于医疗水平的进步，唐氏综合症患者的生存质量发生了非常显着的变化，预期寿命从12岁增加到近60岁，肺炎或其他类型的呼吸道感染，是整个生命过程中最常见的死亡原因。在唐氏综合征患者中会出现四个生命阶段：产前，童年和成年早期，成年和衰老，每个生命阶段都表现出特殊的合并症状。
先天性心脏缺陷是儿童期（13％）和成年期（23％）的常见死亡原因；而在衰老期，冠状动脉疾病（10％）和心脏，肾脏和呼吸衰竭（9％）是导致死亡的主要原因。
该文章在摘要里提到，对唐氏综合征患者的整个生命周期内的医疗和社会需求，给予充分满足，提供适当水平的护理和管理，唐氏综合征患者也可以活很久，这或许能让现在一些生下唐氏儿的父母宽慰。
不同类型的唐氏综合症
有三种类型的唐氏综合症，分别是三种不同类型的染色体变异情况所导致 ：1）nondisjunction，占 95%；2）mosaic，约占 1%；3）translocation，约占 4%。以下为这三种类型的科普介绍。
① nondisjunction：可以翻译成染色体不分离。顾名思义， 配子在形成的过程中，成对的染色体并没有正常的分离开，和另外的正常配子结合时，21号染色体因此多了一条。可能是精子造成的，也可能是卵子造成的，大约站全部唐氏综合征的95%。
图片源自wikipedia维基百科
② mosaic：翻译成嵌合体。嵌合体的词意是古希腊神话中的吐火兽(chim-aere， chimera)，是具有羊身蛇尾的怪物。在生物学中的嵌合体，是指同一个体中，不同基因型的组织相互接触而存在的现象。简单的来说，在唐氏综合征的病例中，这种现象是指子宫内存在两种类型的细胞，一部分正常，含有46条染色；一部分异常，含有47条染色体。这种类型的唐氏儿比较少见。由于体内还有正常的细胞，导致该类型患者，只有部分唐氏综合征的常见特征。
③ translocation：翻译成染色体易位。易位的情况较为复杂，仅从字面比较好理解，是说染色体的部分位置发生了改变，比如：某一条染色体上有一段“搬”到另一段染色体上，就称为染色体平衡易位，这个过程类似于“内部搬家”，当你把冰箱从客厅挪到厨房，虽然位置变了，但冰箱一样会工作，因此很多时候，染色体易位对自身没什么影响，但是会影响下一代。
以最简单的一种情况进行染色体易位的解释：假如男方看到自己的核型图，一数才45条，发现第21号染色体有一条不见了，初时可能会以为是少了一条21号染色体。实际上是不可能的，理由很简单，如果真的少了一条完整的染色体，这个人应该是活不下来的。这时，再仔细观察核型图，会发现只有的那一条21号染色体，比正常的21号要长。这其实就是染色体易位的一种情况，两条21号染色体并成了一条，但是由于只是位置发生了变化，基因总数不变，所以身体是正常的。
虽然他是健康的，但是，由于他本身是染色体易位携带者，在生育下一代时，易位的染色体在减数分裂时，分配会出现不均匀，有概率会产生有两条21号染色体的配子（即精子），这种配子与正常卵子结合后，就会形成3条21号染色体，导致唐氏综合征。
如何检查唐氏综合症？
现在普遍的流程是孕妇先做无创DNA检测（NIPT）或唐筛，如果结果显示高风险，再做羊水穿刺进行确诊；或者越过无创、唐筛，直接选择羊水穿刺。一般在妊娠14～16周左右，选择羊水穿刺就可以判明胎儿的染色体数目是否正常。无论是无创、唐筛，还是羊水穿刺，在普通的妇产科医院就能进行检查。
但是各国的规定有所不同，具体措施也因此存在差别。比如在日本，有伦理相关的规定，所以医生并不会主动的推荐做检测，需要妊娠期的夫妻双方共同同意才能进行，而且，检测结果也必须得到夫妻双方的授权才能被告知。而别的国家，比如英国，产前诊断被当做是一项国策，十分普及。另外，也有一些宗教原因，孕妇即便知道了染色体异常，也会选择生育。
抛开宗教、伦理原因，为什么每个国家的态度会不同呢？
主要原因和羊水穿刺也有关，虽然有不同的方式进行唐氏综合征检查，羊水穿刺才是金标准，这种方式存在细菌感染和流产的风险，0.5%左右，孕妇要自行承担。但是，不能因为羊水穿刺有风险，就选择只做唐筛或者无创DNA检测，这三种检测手段之间有很大的差别，孕期女性必须主动了解，才算是对宝宝负责。
① 无创DNA检测（NIPT）：通过采集孕妇外周血10mL进行高通量检测，结合生物信息分析，来判断染色体以为出现异常。原理：在外周血（外周血是除骨髓之外的血液）中，有游离的胎儿细胞（1997年卢煜明教授确立了胎儿游离DNA在孕妇血浆中存在的事实。这一发现在2011年以后被运用到临床，也就是无创产前基因检测），所以通过对其进行DNA检测，就能准确得出胎儿是否发生了染色体非整倍体，不止是21三体综合征（唐氏综合征），还可以评估18-三体综合征（爱德华氏综合征）、以及13-三体综合征（帕陶氏综合征）的风险率。
优点：无创，只要静脉抽血即可；检出率准确率高，目前对外宣传为能检出99%的患儿；假阳性率低，也就是错误报出婴儿有问题的概率很低，但也存在这种可能。
缺点：费用较高；检测面窄，不能对全部染色体筛查，只针对21、18、13三体情况，对嵌合型染色体异常无法检测。
② 唐筛（血清学筛查）：通过抽取准妈妈的血清，来判断胎儿患有唐氏症的危险程度，最终给出一个生出先天缺陷胎儿的危险系数。原理：这是一种生化检测，通过计算概率得到风险结果。当母体血清中甲型胎儿蛋白（AFP）、人类绒毛膜促性腺激素（β-hCG）和游离雌三醇（uE3）的浓度异常时，可能会导致染色体出现的情况。这种方法的本质其实是算概率，就像天气预报，低风险不意味着没有问题，高风险还要结合羊水穿刺进一步判断，因此误差还是很大的。
优点：价格便宜，两三百块钱；无创伤，孕检必查项目。
缺点：检出率及准确性低，目前准确率在60-80%，假阳性率高。
③ 羊水穿刺：是在唐筛结果显示高危的前提下，进一步确诊的检查方式。原理：在超音波的导引下，将一根细长针穿过孕妇肚皮，穿过子宫壁，进入羊水腔，抽取羊水进行综合查验。
优点：准确性高，是染色体疾病诊断的金标准。
缺点：可能在过程中刺破胎盘；宫内感染，羊穿过程中可能把细菌带入羊膜囊内引发问题；母婴血液接触的风险，孕妈血液为Rh阴性，胎儿血液为Rh阳性时，会出现危险；有0.5%的几率会导致流产。
图为自制
总结：羊水穿刺目前仍然是判断染色体异常的“金标准”，是唐氏综合征最终确诊的手段。所以，我个人的建议是，如果没有经济压力，优先选择唐筛，再结合无创DNA检测，得出初步风险判断，如果两种检测均是高风险，必须做羊水穿刺进行确诊。当然，最终还是要依据医生的建议进行选择。在国家发布的《孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术规范》提到，下述情形的孕妇进行检测时，无创DNA检测的准确性有一定程度下降，检出效果尚不明确：
① 早、中孕期产前筛查高风险
② 预产期年龄≥35岁
③ 重度肥胖
④ 通过体外受精—胚胎移植方式受孕
⑤ 有染色体异常胎儿分娩史
⑥ 双胎及多胎妊娠
⑦ 医师认为可能影响结果准确性的其他情形
图片源自National Down Syndrome Society
唐氏儿的认知教育，越早越好
唐氏综合征患者的智力平均为中度认知障碍，嵌合型患者智商可至60以上。但是，唐氏综合症患儿的智商水平并非不可矫正，通过早期干预，他们也可以和正常人一样学习、生活和工作。很多人并不知道唐氏儿原来可以更好，甚至包括一些父母，如果他们没有知识素养，在抚养这类儿童的过程中，比普通的儿童必然面临更多的压力，缺乏相应的技巧，无法提供有效的行为管理，就会导致患儿不能得到有效发展。
有研究机构表示：接受早期疗育的唐氏症小孩，在9-10岁时，平均智商会比没有接受者高上17分左右。在唐氏综合症的早教中也流传一句话：“三岁前学一年，三岁后学十年”，意指越是早期干预，对孩子的成长越好。早期干预得当，能使唐氏症儿有较好的协调能力、自我照顾能力，及较高的智商，尤其是在幼儿期，是智力发展的关键期。6岁以上的儿童大脑发育基本接近成人，患儿训练后表达与操作均改善不明显，愈后会较差。
最后，我想说，对唐氏综合征患者来说，他们只是认知体验有延迟，如果能得到良好的家庭环境，有质量的教育，用爱来呵护他们的成长，唐氏综合征患者也可以活的充实，丰富多彩，就像Holmgren，或者是我遇到的那个胖男孩。希望那些已经生育了唐氏宝宝的父母，换一种心态，用正确的方式对待每一个唐宝宝，这无关责任，是本应该做的。
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