本文选自Nat Rev Immunol，https://doi.org/10.1038/s41577-019-0232-6，喜欢的可以自行下载阅读。
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Treg细胞背景
四十多年来，特殊淋巴细胞免疫调节的概念一直是免疫学的一个学说。然而，缺乏明确的分子标记挑战了这一教条，并在很长一段时间内将抑制细胞的概念放在了免疫学的次要位置。然后，Sakaguchi等人29的一系列研究证明，由CD4和CD25的表达确定的一小部分细胞可以用来转移因新生儿胸腺切除而产生自身免疫的动物的耐受性，从而使该领域重新焕发生机。FOXP3是Treg从幕后走向台前的关键分子。
Treg细胞在免疫耐受中的关键作用被明确确立，因为发现在FOXP3基因受损的患者和小鼠中观察到了早发性致命的多器官炎症和自身免疫疾病。在人类中，携带有害突变的男性会患上免疫失调的多内分泌病肠病X连锁(IPEX)综合征，携带FOXP3突变的小鼠(皮屑鼠)会发展成致死性的多器官自身免疫。这两种症状都是Treg细胞33-35存在系统性缺陷的直接后果。事实上，首次证明过继转移Treg细胞作为治疗的效用是在FOXP3突变小鼠身上进行的，并为将这些细胞用作IPEX患者和患有各种免疫疾病的人类的治疗提供了关键的理论基础。
Treg细胞占CD4+T细胞的5-7%，它直接在胸腺(tTreg细胞)和外周(pTreg细胞)发育。pTreg细胞是在环境中转化生长因子β(转化生长因子β)和维甲酸水平较高的条件下，或对微生物36、37产生的代谢物做出反应的情况下，从CD4+常规T细胞发育而来的，特别是在肠道内。
在小鼠中，神经粘连蛋白1(Nrp1)已被定义为pTreg细胞42、43的标记，而目前还没有能够区分人类tTreg细胞和pTreg细胞的标记。Treg细胞在炎症组织部位和局部次级淋巴组织发挥其抑制功能。
Treg细胞通过多种机制48提供免疫耐受。通过IL-10、转化生长因子β、IL-35等抗炎可溶性介质的表达，IL-2的消耗，以及细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、CD39、CD73等负性调节细胞表面受体的表达，通过调节APC，直接或间接靶向T细胞。
早期仅使用CD4和CD25标记纯化Treg T细胞的努力导致被激活的效应性T细胞污染。然而，另一种标志物CD127(也称为IL-7受体)的鉴定允许区分效应性T细胞和Treg细胞，因为CD4+CD25+CD127lo/−群体对FOXP3+细胞204高度富集。
人Treg细胞可分为幼稚细胞、效应细胞和记忆细胞。多项研究表明，幼稚的CD45RA+Treg细胞在体外扩增时具有更大的增殖能力，与效应细胞或记忆Treg细胞212、213相比，表现出更稳定的表型和更高的抑制能力。
目前大多数Treg细胞用于过继细胞治疗(ACT)的临床应用已局限于未分离的脐带血来源的Treg细胞和成人外周血来源的Treg细胞
最近的研究表明，成熟的Treg T细胞可以呈现出类似于效应器T细胞亚群的特征。
抗原特异性Treg制备。
目前有几种方法可以在体外产生和/或扩增抗原特异性Treg细胞。内源性抗原特异性Treg细胞比多克隆Treg细胞更有效，但由于前体频率低，它们的扩展具有挑战性。另一种产生抗原特异性Treg-细胞的方法是通过引入合成的受体来重定向多克隆Treg-细胞。这些受体可以采取CARS的形式，实现直接抗原识别，或工程TCR，在抗原-MHC-肽复合物的背景下针对抗原。第三种方法是通过过表达FOXP3将抗原特异性效应T细胞转化为Treg细胞。
通过基因工程制备特异性TCR，高端大气上档次。TCR转基因人类Treg细胞，这些细胞对受影响组织中丰富存在的抗原具有特异性。
嵌合抗原受体（CARs），CARS的主要优势在于它们能够识别在靶组织中表达的完整蛋白，而不是局限于MHC I或II类背景下呈现的抗原，因此CARS还可以提供一个独特的机会，将Treg细胞靶向组织破坏部位或移植组织。
FOXP3在抗原特异性CD4+T细胞中的异位过表达。抗原受体工程的另一种策略是强制表达FOXP3，将抗原特异性的常规CD4+T细胞转化为抗原特异性的Treg细胞样细胞池，FOXP3过表达抑制了传统CD4+T细胞中效应细胞因子的产生
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