计划写一系列关于大脑和AI的文章（英文的blog，和这里）。AI还在初始学习，还没有足够的能力写自己的见解，不过也许会在学习过程中慢慢有一些想法。尽量往大脑和AI联系的方向走。
今天先以以前撰稿的大脑部分开始吧，先列几篇我写过，自己比较喜欢的内容
（曾经发布在未名脑脑公众号上的，但是他们不列作者，而且我也不太喜欢他们的标题。还有为了科普，对内容深度有所限制。也许我找时间补上）
（简书不让放链接，这下连出处都不好标注了 ）
1，大脑如何将时间和地点编码到记忆中
摘要：
时间和位置的记忆是人们生活连贯一致的关键。阿尔茨海默症患者对时间和位置记忆的缺失，导致生活失调。
大脑是如何对事件和地点、位置进行感知和记忆编码的？了解掌握了这种机制，是否可以用于阿尔茨海默症的治疗？
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每天早上，家住某小区的老王老两口都会先沿着小区走一圈，再去小区附近的早点铺买上豆浆油条。老王已经想不起他自己住在哪个楼了，别人问他刚发生的事，他也茫然不知。唯一还知道的是跟着老伴走。
这是典型的阿尔茨海默症的症状：经常忘记刚刚发生的事情；完成原本熟悉的事务变得困难；对所处的时间、地点判断混乱；说话交谈、书写阅读变困难；原本外向性格变得不爱社交，对以往爱好的事情失去兴趣；性格或行为出现变化等等。
阿尔茨海默症的时间、空间缺失
阿尔茨海默症会导致海马体退化。海马体是大脑中对空间导航、定向以及新记忆形成至关重要的区域。（遥远的、较旧的记忆依赖于大脑的不同部分，受该疾病的影响相对较小。）适应性行为需要前瞻性和回顾性分析经验的能力。时间细胞是海马体和内嗅皮层中的神经元，在认知任务或体验的特定时刻激活。
科学家们提出，时间细胞就像粘合剂，将我们生活中的事件记忆结合在一起。在度过每一天时，海马体中的数百万个神经元正在帮助跟踪事件发生的时间和地点。
你的大脑会捕捉所有这些小片段的记忆，以创建时间和空间的心理地图。使用这样的“地图”，不仅可以回忆随机快照，还可以回忆电影般的剧集，当受伤或疾病破坏了大脑的制图区域时，人们则会感到迷失在自己的生活中，无法形成记忆或拼凑出对过去的连贯看法。
大脑的时间和地点编码
由达拉斯德克萨斯大学西南医学中心（UTSW）研究人员领导的两项研究揭示了大脑如何将时间和地点编码到记忆中。最近发表在《美国国家科学院院刊》和《科学》杂志上的研究结果，不仅促进了记忆基础研究，而且最终可能为新疗法提供基础，以对抗创伤性脑损伤或阿尔茨海默病等疾病造成的记忆丧失。了解大脑回路的工作原理，是涉及减缓甚至逆转像老王这样的阿尔茨海默患者记忆丧失的关键。
1、时间细胞
大约十年前，科学家们在大鼠体内发现了一组被称为“时间细胞”的神经元。这些细胞似乎在记录事件发生时发挥着独特的作用，使大脑能够正确标记情景记忆中发生的事情的顺序。这些细胞位于大脑的海马体中，在动物编码和回忆事件时表现出特征性的活动模式。
UTSW神经外科副教授 Bradley Lega博士和团队通过使用对时间相关信息有强烈要求的记忆任务，第一次在人类记录中观察到了人类内侧颞叶中的时间细胞群，并证明了编码期间时间单元提供的时间信号的稳定性会影响检索时对记忆进行时间排序的能力。
Lega 和他的同事从癫痫监测部门招募了志愿者，植入这些患者大脑中的电极可以帮助他们的外科医生精确识别癫痫病灶，并提供有关大脑内部运作的宝贵信息。在记录 27 名志愿者大脑中海马体的电活动时，研究人员让他们做“自由回忆”任务，包括阅读 12 个单词的列表 30 秒，做一个简短的数学问题来分散他们排练列表的注意力，然后在接下来的 30 秒内从列表中回忆尽可能多的单词。
这项任务需要将每个单词与一段时间（它所在的列表）相关联，这能够寻找时间单元。实验证明，人类大脑内存在强大的时间细胞群，这些细胞的放电预测了个体将单词及时联系在一起的能力（这种现象称为时间聚类）。这些细胞似乎在人类中表现出相位进动。
2、位置细胞
动物和人类的海马还存在这样一类细胞群，能记录事件发生的位置，称为位置细胞 (place cell)。当动物沿着他们以前走过的路径行进时，沿着路径编码不同位置的神经元将按顺序触发，就像时间细胞按时间事件的顺序触发一样。
此外，当老鼠积极探索环境时，位置细胞被进一步组织成“迷你序列”，代表老鼠前方的虚拟扫描位置。位置细胞网络中的空间表示在每个 theta 振荡内的向前和向后扫描之间振荡。这些类似雷达的扫描大约每秒发生 8-10 次，被认为是预测即将发生的事件或结果的大脑机制。
当大鼠停止跑步时，位置细胞通常会以长序列重新激活，这似乎反过来重演大鼠先前的经历。这些“反向重播”事件对记忆形成很重要。事实上，大量工作表明，经验应该加强前向、“向前看”序列，但削弱反向重播事件。
为了确定这些前后记忆是如何协同工作的，UTSW神经科学助理教授 Brad Pfeiffer 博士和他的同事在大鼠的海马体中放置了电极，然后让它们探索两个不同的地方：一个方形竞技场和一条长而直的轨道。当老鼠在这些空间中徘徊时，特定的神经元会被激发，编码信息。
这些相同的神经元以与大鼠回溯它们的路径相同的顺序发射，并在它们完成旅程的不同阶段时周期性地反向发射。当老鼠穿过这些空间时，它们的神经元不仅表现出向前的、预测性的微型序列，而且还表现出向后、回顾性的微型序列。前向和后向序列相互交替，每个只需要几十毫秒即可完成。向后回放与θ波峰相关，而向前回放与θ波谷相关。向后回放是由内嗅输入驱动的，而向前回放是由 CA3 输入引起的。这些是对编码未来和过去经验的潜在基础的重要见解。
“当这些动物向前移动时，它们的大脑不断地在期待接下来会发生什么和回忆刚刚发生的事情之间切换，所有这些都在几分之一秒的时间范围内”。Pfeiffer 和他的团队目前正在研究这些细胞从大脑的其他部分接收到哪些输入，导致它们以这些正向或反向模式行事。
研究人员认为，理论上，有可能利用这个系统来帮助大脑更准确地回忆事件发生的地点。同样，刺激技术最终可能能够模仿时间细胞的精确模式，以帮助人们更准确地记住事件的时间序列，为包括阿尔茨海默症在内的神经退行性疾病提供可能的治疗方案。
参考文献：
Gray Umbach, Pranish Kantak, Joshua Jacobs, Michael Kahana, Brad E. Pfeiffer, Michael Sperling, Bradley Lega. Time cells in the human hippocampus and entorhinal cortex support episodic memory. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020; 117 (45): 28463 DOI: 10.1073/pnas.2013250117
Mengni Wang, David J. Foster, Brad E. Pfeiffer. Alternating sequences of future and past behavior encoded within hippocampal theta oscillations. Science, 2020; 370 (6513): 247 DOI: 10.1126/science.abb4151
Kragel JE, Ezzyat Y, Lega BC, Sperling MR, Worrell GA, Gross RE, Jobst BC, Sheth SA, Zaghloul KA, Stein JM, Kahana MJ. Distinct cortical systems reinstate the content and context of episodic memories. Nat Commun. 2021 Jul 21;12(1):4444. doi: 10.1038/s41467-021-24393-1. PMID: 34290240; PMCID: PMC8295370.
2，蓝斑-去甲肾上腺素系统对阿尔茨海默症的重要作用
摘要：
最近关于阿尔茨海默病发展的理论认为，蓝斑核团可能是第一个出现阿尔茨海默病病理样tau蛋白病变的脑结构。蓝斑-去甲肾上腺素系统可能在阿尔茨海默症发展中期重要作用。维持蓝斑-去甲肾上腺素细胞核的神经密度可以防止衰老过程中的认知能力下降。通过认知挑战和体育锻炼刺激蓝斑可能会是有效的预防措施。
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最近关于阿尔茨海默病发展的理论提出，与阿尔茨海默病相关的最早病理是在蓝斑（LC）一些神经元中出现异常（过度磷酸化）的tau 蛋白。蓝斑是脑干脑桥中的一个小核，蓝斑细胞群平均不到10万个神经元，总体积约 13 mm3，只有针尖大小。蓝斑是脑中合成去甲肾上腺素 (NE)的主要部位。去甲肾上腺素对脑的大多部位具有兴奋性作用，是行为的主要调节器，有助于神经保护和抑制神经炎症。蓝斑发出的神经纤维联系脊髓，小脑，一些重要核团，以及大脑皮质。蓝斑内的单个神经元甚至可以激活几乎整个大脑皮质。
tau蛋白
基于对正常和患病大脑的大数据分析，蓝斑核团似乎是第一个出现阿尔茨海默病病理样tau蛋白病变的脑结构。tau蛋白是一种微管相关蛋白，它的主要功能之一是维持神经轴突微管的稳定性，保证脑功能的正常运作。在健康的神经元中，tau 蛋白稳定中空管（微管），在神经元内提供运输机制。当tau蛋白产生了缺陷，被过度磷酸化后，其结合微管的能力将会下降，失去功能，最终会聚集形成神经原纤维缠结。在AD以及其他tau病变大脑中所观察到的神经纤维缠结，是由过度磷酸化的tau组成的成对螺旋纤丝的集合。
蓝斑神经元损失
蓝斑核团特别容易受到毒素和感染的影响，有明确的证据表明蓝斑的tau 病变症状会随着年龄的增长而加剧。大多数人在 20 多岁时蓝斑都会至少表现出一些 tau 病理学特征。 AD 患者在蓝斑中表现出显著的神经元丢失，导致其尺寸显著减小，功能明显·减弱。对来自AD疾病进展阶段大脑的分析，报告了蓝斑中显著的神经元和体积损失。 有趣的是，最近新研究方法表明，正常衰老与蓝斑核团变化之间没有显著关联，这表明蓝斑中神经元和体积损失是疾病相关的，即疾病特异性现象。
随着人们年龄的增长，蓝斑中异常的 tau 蛋白表达最终会沿着蓝斑轴突延伸并到达其他与记忆相关的神经元（通常首先是经内嗅区）。到疾病晚期，病变的tau 蛋白会延伸到大部分新皮层。新皮质神经原纤维缠结的存在与死亡前的认知障碍密切相关（并且比β-淀粉样斑块表现更显著）。虽然年龄增长使症状表现到一定程度的可能性增加，但通过蓝斑投射途径缓慢传播 病变tau 蛋白的潜在过程是对我们所有人来说都是共同的，并且在成年早期就开始了。此外，目前的一种推测是，这种 tau 蛋白病理学最终导致在患有阿尔茨海默病的大脑中发现斑块状 β-淀粉样蛋白沉积，通过释放 β-由具有异常 tau 的蓝斑投射神经元产生的淀粉样蛋白。
所以AD的典型分子病理解释就是：β-淀粉样蛋白形成斑块，tau蛋白形成神经纤维缠结，共同危害神经元健康。如果β-淀粉样蛋白斑块在神经纤维缠结之前就已形成，那专门针对β-淀粉样蛋白斑块的抗体只会在AD早期有效。因为早期的β-淀粉样蛋白降低可以减慢tau引导的神经纤维缠结的形成、传播和神经变性的速度。但此现象在AD后期则不会发生。
蓝斑去甲肾上腺素功能障碍
目前的研究表明，去甲肾上腺素能系统的失调是精神和神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病 (AD) 和 tau 蛋白的额颞叶变性）发展的重要因素。蓝斑去甲肾上腺素功能障碍还被发现与 AD 中记忆功能障碍和认知障碍的发生有关。有趣的是，蓝斑变性与 AD 发作和持续时间的相关性，强于前脑基底中胆碱能基底核 (nbM) 的变性与AD的相关性，后者在 AD 中也极易受到 tau 病理学的影响。这表明 AD 中的去甲肾上腺素能缺陷在疾病进展中起重要作用。这些发现表明，蓝斑去甲肾上腺素能神经支配能力的丧失，与 AD 中随后发生的神经变性之间有联系，以及患者的去甲肾上腺素能缺陷的检测和治疗，是需要进一步研究和理解的重要的AD疾病信息。
去甲肾上腺素调节认知过程
另一方面，去甲肾上腺素调节认知过程，例如情景记忆、工作记忆和抑制无关信息。蓝斑-去甲肾上腺素（LC-NE）系统的损伤可能会破坏这些认知过程。蓝斑-去甲肾上腺素系统的下降与老年人的认知功能下降有关。认知功能通常如何在衰老中受到最大影响，取决于去甲肾上腺素。例如，随着年龄的增长，人们在抑制无关信息方面变得更糟。这种年龄差异在下午尤其明显，这是老年人一天中的“非高峰”时间，这可能和去甲肾上腺素的昼夜节律有关。人们对大脑去甲肾上腺素水平昼夜节律的年龄差异尚知之甚少。去甲肾上腺素（或唤醒）通过增强高激活水平的活动，并抑制低激活水平的活动，来增强皮层处理的选择性。这增强了对感知或行为上重要刺激的处理，同时抑制了对不太显著信息的处理。在这些促进认知选择性的过程发生障碍，可能会导致老年人的注意力分散。
工作记忆是老年人的另一个弱点。衰老过程中肾上腺素功能受损可能导致工作记忆下降。老年人在解决问题时也难以切换任务或进入特定的心态环境。去甲肾上腺素释放的爆发似乎促进了神经网络的动态重组，受损的去甲肾上腺素功能则降低认知灵活性。此外，衰老会以多种方式损害情景记忆，其中一些可能与去甲肾上腺素功能有关。例如，老年人在“模式分离”或区分相似经历的能力方面效果较差。与年龄相关的海马去甲肾上腺素减少可能是导致老年人模式分离较差的因素之一。
检查蓝斑-去甲肾上腺素系统的衰退，是否影响衰老过程中特定注意力和记忆缺陷，是未来AD研究的一个有希望的方向。
蓝斑-去甲肾上腺素系统可能间接促进认知功能
此外，蓝斑-去甲肾上腺素系统可能间接促进认知功能。在唤醒、精神挑战或新情况下导致蓝斑释放的去甲肾上腺素，有助于保护神经元免受损伤。去甲肾上腺素能系统参与脑源性神经营养因子(BDNF) 的产生, 以调节它们支配的神经元的分化和存活。此外，脑源性神经营养因子的上调导致整个受神经支配的新皮质中，酪氨酸蛋白激酶受体（TrkB）的激活增加，从而导致长期的皮质形态改变。有趣的是，外源性脑神经营养因子输注，会诱导老年大鼠额叶皮层内，去甲肾上腺素能轴突密度显著增加，这现象不能重现在年轻或中年动物大脑中。这表明神经营养因子对维持老年大脑内的去甲肾上腺素能细胞至关重要。外源性神经营养因子也刺激突触前轴突末端的重塑，导致衰老大鼠大脑投射区域内的功能变化。这可能有助于解释教育和从事职业如何防止晚年的认知能力下降。
长期以来，人们一直观察到，即使大脑中有阿尔茨海默病神经病理症状，社会参与和教育等因素似乎也能防止认知障碍。关于蓝斑-去甲肾上腺素系统在衰老和痴呆症方面的新发现表明该系统支持这些“认知储备”效应。认知储备的去甲肾上腺素能理论 (Robertson, 2013-2014) 假设起源于脑干的蓝斑-去甲肾上腺素能系统 (LC-NA) 的上调可能促进参与注意力的皮质网络，并在整个生命周期中延长该系统的激活可能增强认知刺激有助于储备。当蓝斑被新奇、兴趣、兴奋或努力激活时释放的去甲肾上腺素可以防止老化大脑的一些威胁，例如炎症和聚集的 β-淀粉样蛋白。因此，与参与社会互动和学习相关的唤醒、努力和接触新奇事物可能导致去甲肾上腺素释放，从而减少大脑其他地方与年龄相关的损伤，帮助非蓝斑区域更长时间地保持有效的认知功能。
最近的证据表明，维持蓝斑-去甲肾上腺素细胞核的神经密度可以防止衰老过程中的认知能力下降。预防该细胞核的神经病理变化可以防止大脑中不可逆变化的扩散。蓝斑接受情感中枢的传入，从而使得某些情感刺激也能够激活蓝斑的神经元。
通过蓝斑-去甲肾上腺素系统治疗AD的前景
需要更多对蓝斑-去甲肾上腺素系统的失调如何导致 AD 神经病理学、发病和进展的研究，以及考察可能的治疗干预措施，以预防或减轻 AD 中的蓝斑变性和去甲肾上腺素缺陷。
对于蓝斑-去甲肾上腺素系统，还有很多悬而未决的问题，例如蓝斑-去甲肾上腺素系统衰老导致认知能力下降的原因有多大？在蓝斑中看到的 tau 病理学及其在成年早期的目标是否与认知表现相关？等等
一个令人兴奋的前景是，通过认知挑战和体育锻炼刺激蓝斑，释放去甲肾上腺素，可能是终生有效的干预措施，我们可以利用去甲肾上腺素的抗炎和细胞保护特性来帮助预防认知能力下降和痴呆症。
参考文献：
Robertson, I.H. A noradrenergic theory of cognitive reserve: Implications for Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging 2013, 34, 298–308.
Matchett BJ, Grinberg LT, Theofilas P, Murray ME. The mechanistic link between selective vulnerability of the locus coeruleus and neurodegeneration in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. 2021 May;141(5):631-650. doi: 10.1007/s00401-020-02248-1. Epub 2021 Jan 11. PMID: 33427939; PMCID: PMC8043919.
Mather M, Harley CW. The Locus Coeruleus: Essential for Maintaining Cognitive Function and the Aging Brain. Trends Cogn Sci. 2016 Mar;20(3):214-26. doi: 10.1016/j.tics.2016.01.001.
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