刘秀亲率大军征讨公孙述；秋七月，大军驻留长安。
公孙述全力防守；他派延岑、吕鲔、王元、公孙恢在广汉和资中一线布防，又派侯丹率领二万多人在黄石驻防。
征南大将军岑彭派辅威将军臧宫率领五万降卒沿涪水逆流而上。臧宫进抵平曲（四川合川东）县，与延岑形成对峙；岑彭则分兵由垫江（四川合川）入长江，返回江州（重庆）。
岑彭再次出兵。他沿都江溯流而上，袭击侯丹，将其打得大败。随后日夜兼程，急行军二千余里，攻陷武阳（四川眉山）；又派出精锐骑兵袭击广都。广都距离成都只有几十里。岑彭的攻势犹如疾风暴雨，所到之处蜀兵四散奔逃 。
当初公孙述听说汉军抵近平曲，所以派延岑等率领大军前去阻挡。等到岑彭打到武阳，绕到了延岑大军的背后，整个成都就慌了神了。公孙述大吃一惊，用手杖敲击着地面说：“岑彭是哪路神仙啊，进展如此神速！”
［点评］
岑彭用兵很厉害，他派臧宫佯攻，自己搞了个古代版的“奇袭”。
延岑大军在沅水布防；与之对峙的臧宫人多粮少，后勤补给又跟不上，于是那些刚刚投降的蜀军想着再次叛逃；与此相应，当地百姓则重新汇聚到城邑或营垒中以求自保，观望成败。臧宫有心后撤，但是害怕引发更大规模的叛逃。就在这时，刘秀派使者押送七百匹战马以及一些给养给岑彭送去；使者经过臧宫的防地，臧宫假传圣旨把战马和给养扣下。有了补给就好办了，臧宫以攻为守，命令部队昼夜兼程向前推进。
臧宫的部队沿着沅水前进；右岸是步兵，左岸是骑兵，步、骑兵牵引、护持着河中的水军。臧宫让部队多竖旗帜，登上山头擂鼓呐喊。延岑没有料到汉军突然杀到眼前；他登上山头瞭望，被臧宫的阵势吓得够呛。两军交锋，汉军大胜；蜀兵被杀死、淹死一万多人，沅水因之变色。延岑只身逃奔成都；其部众、战马、辎重、珍宝统统落入臧宫手中。一仗下来，臧宫变得有人有马、有粮有钱，于是继续追击；一路上臧宫又收降几十万蜀军。
［点评］
作为偏师和疑兵的臧宫带以降兵为主要构成的部队攻击 降兵的老家，确实不容易。 然而他在沈水之战中不可思议地以少胜多，歼灭了公孙述政权的主力，为灭亡成汉立下了头功。
汉军进抵平阳乡，王元（原为隗嚣大将，隗纯败降后投靠公孙述）也率领部众投降；公孙述陷入穷途末路。刘秀写信给公孙述，说明利害关系，示以丹青之信（红黑不变色；喻事情已明，无法更改）。公孙述看过刘秀的信长叹一声，把信交给亲信传阅。太常常少、光禄勋张隆劝公孙述投降。公孙述说：“一朝兴起，一朝废替，都是天命使然；哪里有投降的天子啊！”于是没有人再劝公孙述投降了。常少、张隆因过度忧虑和恐惧，死了。
刘秀从长安返回洛阳。
冬十月，公孙述派刺客刺杀岑彭。刺客冒充逃亡的奴仆，投到岑彭帐下；在一天夜里将岑彭刺杀。太中大夫、监军郑兴代管部队，等吴汉前来。
岑彭治军严整，秋毫无犯。邛谷王任贵（古蜀国后裔，邛人首领）仰慕其威望，从数千里外派遣使臣表示归降；等到任贵的使臣到达的时候，岑彭已经遇害了。刘秀把任贵献给自己的礼物全部转赠给岑彭的妻子和孩子。蜀人立庙祭祀岑彭。
［点评］
北路军统帅来歙遇刺身亡，四个月后东路军统帅岑彭又遇刺身亡，仅仅归因于刺客手段高强和公孙述狡诈阴险是肤浅的。一支军队的主帅如此轻易在营中被人杀死，可见汉军在防范方面存在多么大的漏洞。如果不是刺客，而是大队人马前来攻击，后果又将是什么？也许一连串的胜利，让汉军以为蜀军如今防守尚且不足，哪还有能力去主动进攻出击呢？正是这个思维盲点，让两路大军的主帅付出了生命的代价。
从另一方面来说，刺杀事件也暴露出公孙述的力不从心，在正面战场上他已经无法挽回败局，因此才采取了暗杀这样的应急措施。
马成等人率军攻破河池，武都郡（甘肃陇南）全部平定。先零羌以及其它羌人部落的数万羌民聚集在一起，侵入内地，大肆掳掠。他们以浩亹隘作为屏障，抗拒汉军。马成与马援深入其境予以讨伐，把他们打得大败；投降的羌众被迁徙到天水、陇西、扶风等地安置。
由于金城郡破羌县以西的广大地区远离内地，土匪横行；所以不少人主张放弃。马援上书说：“破羌县以西，城堡大都坚固完好，易于固守。那里土地肥沃，灌溉方便。如果听任羌人占据湟中地，那么他们就会无休止的为害内地；绝对不能放弃。”刘秀采纳了马援的建议。马援动员三千多百姓返回破羌县以西的故土，为他们设置官吏进行管理。马援带领当地百姓修缮城郭，筑起坞堡亭候，开挖沟渠，致力于农、牧业生产；金城郡百姓因此得以安居乐业。马援还招募、安抚塞外的氐人、羌人，前来依附的外族人越来越多。马援上书请求恢复他们侯王君长的称号，刘秀批准。武都郡、金城郡形势一派大好，于是刘秀把马成的部队全部撤回。
［点评］
至此，陇右地区基本平定。
十二月，吴汉从夷陵率领三万人溯江而上，讨伐公孙述。
郭伋担任并州牧，经过京师洛阳；刘秀就为政之得失征求他的意见。郭伋说：“挑选、补充各级官吏，应当放眼全天下；不要只用南阳人。”当时刘秀的同乡故旧，好吧歹吧都得弄个官儿当当；所以郭伋这么说。
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