本文选自Lancet，http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00141-0，喜欢的朋友可以自行下载。

出版于2016年的文章了，只是为了增加点知识面。

胰腺癌是一种高度致命的疾病，其死亡率与发病率密切相关。大多数胰腺癌患者在病情发展到晚期之前都没有症状。对于胰腺癌高危患者(例如，有胰腺癌家族史和慢性胰腺炎的患者)，目前还没有标准的筛查方案。大多数胰腺癌发生于胰腺导管内微小的非侵袭性上皮增生，称为胰腺上皮内肿瘤。胰腺癌有四个主要的驱动基因：KRAS、CDKN2A、TP53和Smad4。CDKN2A的KRAS突变和改变是胰腺肿瘤发生的早期事件。内镜超声检查及超声内镜引导下针吸活检对胰腺癌具有较高的诊断能力。手术切除被认为是唯一有可能治愈的治疗方法，术后给予吉西他滨或口服氟嘧啶衍生物S-1辅助化疗。FOLFIRINOX(氟尿嘧啶、亚叶酸[亚叶酸钙]、伊立替康和奥沙利铂)和吉西他滨加纳米白蛋白结合紫杉醇(NAB-紫杉醇)是不适合手术但表现状态良好的患者的首选治疗方案。

胰腺癌预后非常差，在美国，胰腺癌患者的5年生存率仍然低至6%，完全切除的患者的5年生存率仅为25%。

流行病学及危险因素：

胰腺癌是美国癌症死亡的第四大原因。在世界范围内，每年有超过20万人死于胰腺癌。胰腺癌的总死亡人数目前正在增加，预计将成为美国癌症死亡的第二大原因。在印度、非洲和东南亚的人群中发病率最低，在美国，非裔美国人的发病率高于其他种族群体，发病率较高的部分原因可能是已知危险因素，如吸烟和糖尿病。胰腺癌的发病率在性别之间也不同：男性的发病率比女性高50%。（这里激素水平会不会有作用？为了探讨这个问题，我觉得按 年龄分层更重要）

对于胰腺癌具体有没有遗传倾向性的问题，一直都存在争议，1.10%的胰腺癌具有遗传背景，家族性胰腺癌显著增加了个体的胰腺癌罹患率，具体基因在其中起到什么作用仍不特别清楚。2.BRCA2的胚系突变会增加患乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌的风险，3.BRCA1突变在家族性胰腺癌中的作用仍然存在争议。4.CDKN2A(也称为P16)的胚系突变会导致家族性非典型葡萄胎黑色素瘤综合征，在这种综合征中，患者患黑色素瘤和胰腺癌的风险都会增加。5.PALB2的种系突变，其蛋白产物与BRCA2相互作用，占家族性胰腺癌患者的一小部分。6.胰腺癌最确定的危险因素是吸烟，导致75%的风险增加，并在戒烟至少10年后持续。7.慢性胰腺炎大大增加了胰腺癌的终生风险。8.糖尿病患者患胰腺癌的额外风险为30%，9.胰腺癌与肥胖，特别是高BMI之间也存在正相关。(好像很多疾病，近乎所有肿瘤都和肥胖沾点边，这让我想起我以前读过的一篇fat与cancer的文章了，看来有点意思）

可以看到多种germline基因突变背景都会增加胰腺癌的罹患率

Histopathology features

胰腺癌可引起强烈的间质促结缔组织增生反应，有一下组织病理学特点：腺体排列不规则、核多形性、腺腔不完整、管腔坏死、肿瘤腺体紧邻肌肉血管、神经周围浸润和淋巴管浸润。胰腺导管腺癌根据分化程度分为三级(分化好、中度和分化差)。

(A) Haphazard arrangement of glands. (B) Nuclear pleomorphism. (C) Incomplete glandular lumina. (D) Luminal necrosis. (E) Glands adjacent to muscular vessel. (F) Perineural invasion. (G) Lymphovascular invasion

当分析胰腺导管腺癌患者的切除标本时，有几个关键特征必须记录在病理报告中：A.必须评估肿瘤大小和对周围结构(如十二指肠和胆管)的侵袭，以准确确定T分期。B.尽管仍有争议，但有人建议至少需要15个淋巴结才能准确地进行N分期。C.所有边缘都应该记录有浸润性癌和高度不典型增生或原位癌的存在，包括近端(胃或十二指肠)、远端(十二指肠)、钩突、胆管和胰腺切除边缘。（这都是病理科不作为啊！临床很多病理标本报告都不忍直视，感觉像是一个没学过医的人写的。）

胰腺导管腺癌大多数癌发生于胰腺导管内微小的非侵袭性上皮增生，称为胰腺上皮内肿瘤。这些病变根据结构和细胞学非典型性进行分级，虽然胰腺上皮内瘤变以前曾使用三级系统进行分级，但201529发表的共识建议建议采用两级系统(低级别和高级别)更可取。

一些胰腺导管腺癌起源于肉眼可见的囊性前体，即导管内乳头状粘液性肿瘤(IPMNs)和粘液囊性肿瘤(MCNs)。IPMN是侵犯胰管系统的粘液性囊肿，直径大于1厘米。IPMN根据衬里上皮不典型增生的程度分为低度异型增生、中级异型增生和高度异型增生，大约三分之一在切除时伴有侵袭性腺癌（MCNs同IPMN）。还认识到多种组织亚型，包括胃小凹类型、肠型、胰胆型和嗜酸性细胞型。按照不典型增生和组织亚型进行单独分类是不可取的因为不同组织亚型中上皮不典型增生程度也是不一样的，因此两者要结合在一起。

MCNs特点：1.发病率远低于IPMN 2.几乎只发生在女性，而且胰腺体尾部多见。3.绝对不侵犯导管 4.MCNs的粘液上皮伴随着一层卵巢型间质，这是MCNs的诊断要求，也是区别于IPMNs的一个关键特征。

molecular pathology features

胰腺导管腺癌有四个主要的驱动基因(一个癌基因KRAS和三个抑癌基因 TP53，SMAD4，CDKN2A)。KRAS编码一个小的GTPase，介导生长因子受体的下游信号，是最频繁突变的癌基因。KRAS的体细胞突变发生在90%以上的肿瘤中，并聚集在特定的热点(最常见的是密码子12也就是文献中最常见的KRASG12D).

 CDKN2A是细胞周期相关的抑癌基因，TP53也是最常见的抑癌基因突变，SMAD4是TGF-B的下游分子，以上抑癌基因在多种肿瘤中出现功能缺失。可见胰腺癌的分子致病机制中癌基因和抑癌基因都起到作用，师兄说KRAS突变只会发生ADM也就是腺泡导管化生，合并TP53突变才会形成PDAC。可见抑癌基因在维持体细胞稳态中的作用其实更强大。而且多数细胞出现癌症癌基因为主的作用其实并不多见，但是抑癌基因失活在肿瘤中却是非常普遍的现象。这好比警察与刑事罪犯，一个正常的社会形态警察总是比刑事罪犯多，邻里之间的一些小矛盾也是警察出面解决。

当然胰腺癌的突变基因还有很多，但是，有一种说法是胰腺癌也可能体细胞累积性突变导致的，但是难以确定哪些才是驱动基因。比如包括轴突引导途径基因和染色质重构体。

但是这些突变有没有发生顺序，以及对于胰腺癌贡献程度多大。A.体细胞KRAS突变存在于大多数低级别胰腺上皮内肿瘤中，这表明KRAS突变是胰腺肿瘤发生中最早的改变之一。B.CDKN2A的改变也是早期事件，p16的表达缺失，甚至在低级别的胰腺上皮内肿瘤中也是如此。C.Smad4的丢失和p53的改变是晚期事件，发生在胰腺上皮内肿瘤3级和侵袭性癌中。癌前胰腺囊肿与导管腺癌有共同的驱动基因，包括KRAS、TP53和SMAD4。其他基因似乎只在囊性肿瘤中起驱动作用--癌基因GNAS的突变只发生在IPMNs中，而抑癌基因泛素连接酶RNF43的失活突变在IPMNs和MCN中都发生。

Clinical presentation, signs, and symptoms

大多数胰腺癌在早期没有典型症状，胰腺癌与12种报警症状有关：体重减轻、腹痛、恶心呕吐、腹胀、消化不良、新发糖尿病、排便习惯改变、瘙痒、嗜睡、背痛、肩痛和黄疸。背痛(优势比[OR]1·33[95%CI 1·18-1·49])，嗜睡(OR 1·42[1·25-1·，新发的糖尿病(OR 2·46[2·16-2·80)被确认为胰腺癌的独特特征。

Diagnostic investigations

这一节分为了多个部分包括，liquid biopsy、CT、US/EUS、MRI、PET。只总结一下各自的优缺点吧。

liquid biopsy：最近的一项研究表明，由CA125、CA19-9和层粘连蛋白C(LAMC2)组成的血清蛋白生物标志物组合在几种情况下(即全胰腺)与单独检测CA19-9相比，可以显著提高检测胰腺癌的性能。CA19-9和CA125联合检测提高了敏感性，因为在CA19-9阴性的病例中，约有20%的CA125浓度升高。（个人感觉这种血清学标志物对于诊断意义不大吧）

US:超声对胰腺癌的敏感度和特异度分别为75%至89%和90%至99%。已有研究报告，超声检查或超声造影诊断胰腺癌的灵敏度与多排螺旋CT(MDCT)在统计学上没有差别。然而，对于小或中等病变，对比增强超声检查比MDCT具有更高的灵敏度。

CT：用于评估胰腺癌的可能性，但是更主要的是在于用于评估是否可切除（resectablity 85-95%），以及血管、周围脏器侵犯。

在诊断方面的应用准确性高达90%（个人感觉这里说的应该增强CT的表现）：低密度(敏感性75%，特异性84%)；导管扩张(50%和78%)；导管中断(45%和82%)；胰腺远端萎缩(45%和96%)；胰腺轮廓异常15-92%); 胆总管扩张 (5% and 92%).

PET：有两项meta分析表明，对比CT,PET在诊断胰腺癌没有优势，有一项研究表明，PET结合EUS对于诊断胰腺癌有利，这也是基于PET的高灵敏性。

MRI：在诊断胰腺癌敏感性和特异性方面相似，但是，DWI在鉴别肿块性局灶性胰腺炎和胰腺癌方面是有用的。MRI-DWI可能比CT更可取，因为它可以在没有辐射照射的情况下准确地描绘胰腺病变，MRI可以做MRCP对比ERCP有优势。

ERCP：属于有创性检查，并发证较多，但是，通过脱落细胞学检查，有辅助诊断的意义，同时，可以进行胆道内支架植入，减轻黄疸症状。

EUS:诊断敏感性方面由于CT,一项回顾性研究记录了内镜超声诊断胰腺癌的敏感性为100%，而MDCT为86%。造影增强超声内镜的荟萃分析对胰腺癌诊断的敏感性为94%，特异性为89%。超声内镜引导下穿刺活检对胰腺癌的诊断准确率超过85-90%，而另一项前瞻性研究报告内镜超声引导下穿刺活检对胰腺癌的诊断准确率高于85%-90%，另一项前瞻性研究报告了内镜超声引导下穿刺活检对胰腺癌诊断的敏感性为94%，特异性为89%以上，而另一项前瞻性研究报告内镜超声引导下穿刺活检对胰腺癌的诊断敏感性为98%，而MDCT为86%。

与自身免疫性胰腺炎鉴别：

肿块性胰腺炎多为自身免疫性胰腺炎，分为两种亚型。1型自身免疫性胰腺炎是最常见的类型，以淋巴浆硬化性胰腺炎为组织学特征，被认为是IgG4相关疾病的胰腺病变，血清IgG4浓度经常升高。自身免疫性胰腺炎的CT表现为增强延迟、强化不均匀、边缘呈包膜状，具有较高的特异性。ERCP上，主胰管长时间不规则狭窄高度提示本病。类固醇激素治疗常使肿块缩小提示本病。

Treatment：surgery  chemotherapy，radiation

surgery（我觉得以后可以专门看看这个手术相关的）：手术切除可以显著延长生存期。无远处转移的胰腺癌根据局部扩散程度可分为三种类型：可切除、边缘可切除和局部进展期。

新辅助治疗(这不是我博士考试的题目吗)：A.新辅助治疗为了获得更好的局部控制，并最终提高患者的存活率 B.另一个重要理由是更好地选择没有侵袭性疾病或潜在转移并发症的患者。C.术前给予全剂量化疗的机会更大，术前治疗可能比术后治疗更有效 D.经过有效的新辅助治疗后的交界性可切除胰腺癌患者中，R0切除的可能性更高，接受手术切除的患者的生存率比没有接受手术切除的患者更好 .到目前为止，还没有来自随机对照试验或荟萃分析的证据来推荐对交界性可切除或局部晚期胰腺癌患者进行新辅助治疗。

手术技术：对于现已知的whipper手术以及PPPG，现在争论的焦点在于淋巴结和神经丛的处理以及腹腔镜/机器人和开腹手术的选择。随着技术的提高，腹腔镜下操作的熟练，相信胰腺十二指肠切除术也能像胃癌那样逐渐由争论走向统一。

化疗：内容太多，但是首选还是吉西他滨。

放疗：数据太少，没有显示出放疗的益处。

本文选自柳叶刀，2016年的文章，今年也未见更新，但是，持续关注其他指南应该能了解最新进展。