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自然杀伤(NK)细胞是一种特殊的免疫效应细胞类型，在针对异常细胞的免疫激活中起关键作用。与T细胞激活所需条件不同，NK细胞激活受NK受体与靶细胞的相互作用控制，独立于抗原加工和呈递。由于相对简单的激活条件，NK细胞在癌症免疫治疗领域获得了极大的关注。
在这篇综述中，作者介绍了NK细胞的生物学功能以及基于NK细胞疗法的临床开发最新研究结果，并讨论了NK细胞在癌症免疫治疗领域的进展、挑战和前景。
文章名：NK cell-based cancerimmunotherapy:from basic biology to clinical development
杂志：J Hematol Oncol.
影响因子：17.380
发表时间：2021年1月
NK细胞的生物学功能
NK细胞是无需事先致敏就具有溶解肿瘤细胞能力的淋巴细胞，可以通过释放含有颗粒酶和穿孔素的细胞毒颗粒以及通过死亡受体介导的途径(如FasL/Fas)来触发靶细胞死亡。另外，NK细胞还可以通过分泌趋化因子和细胞因子（如RANTES和干扰素-γ）发挥免疫调节功能。
NK细胞存在于血液中，其水平为循环淋巴细胞的5%-15%，以及各种淋巴和非淋巴器官，如脾、肺和肝脏。值得注意的是，研究显示许多组织驻留的NK细胞亚群在表型和功能上与传统的外周血NK细胞不同。
NK细胞来源于CD34+造血干细胞。骨髓被认为是NK发育的主要部位。最近的证据表明，NK细胞也可以在次级淋巴器官发育和成熟，包括扁桃体、脾脏和淋巴结。
NK细胞受体和NK活化
NK细胞上有一系列抑制性和激活性表面受体（下表）。与T细胞受体明显不同的是，NK细胞受体是胚系编码的“硬连接”受体，不需要“V(D)J”重组。
来自配体/受体相互作用的激活和抑制信号的整合和平衡决定了NK细胞激活的状态。例如，健康细胞不表达或表达最低水平的NK细胞激活受体配体，但表达高水平的主要组织相容性复合体I类分子(MHC I)，也称为人类白细胞抗原(HLA)，可与杀伤细胞结合NK细胞上的免疫球蛋白样(KIR)家族抑制受体，以保护它们免受NK细胞攻击。
基于NK细胞的癌症免疫疗法应用
多项研究已表明：NK细胞在体外对多种实体癌类型的肿瘤细胞具有细胞毒性。体内过继转移NK细胞的抗肿瘤活性也已在卵巢癌、胶质母细胞瘤和转移性结直肠癌的临床前异种移植小鼠模型中得到证实。NK细胞疗法的安全性已在自体和同种异体单倍体环境中得到证实。
CAR-NK细胞作为CAR-T疗法的替代品
配备CAR的T细胞已被证明可为患有特定液体癌症的患者提供临床益处。两种靶向CD19的CAR-T产品被FDA批准用于治疗B细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病（ALL）
作为CAR-T细胞疗法的替代方案，CAR-NK细胞疗法主要具有以下优势：
能够使用无限的同种异体NK源而无需担心GVHD；
用NK细胞系或iPSC-NK产生“现成”产品的潜力；
生产时间相对缩短；
通过独立于CAR工程的NK细胞天然受体识别和杀死肿瘤细胞。
如下表所示：与CAR-T细胞类似，CAR-NK细胞经过基因改造以表达CAR，这些CAR识别靶细胞独特表达或过度表达的特定抗原。
除了通过靶向肿瘤抗原来引导CAR-NK对肿瘤细胞的细胞毒性外，有人提出CAR-NK细胞可用于消除肿瘤微环境中的免疫抑制性免疫细胞，包括骨髓源性抑制细胞(MDSCs)、M2肿瘤相关细胞和巨噬细胞(TAM)。
尽管CAR-NK细胞作为未来“现成”的药物前景广阔，但仍存在其特有的挑战，例如冻融过程中可能丧失活力和/或活性，以及缺乏体内持久性等。
NK细胞“启动”策略
研究发现：与通过不同策略引发的NK细胞相比，新鲜分离的、静止的NK细胞通常具有更低的溶解性。
ALT-803是一种IL-15/IL-15Ra融合复合物，在体外和体内均显示出可增强NK细胞功能。ALT-803的短期（18-20小时）预激活增强了体外NK细胞的细胞毒性和ADCC。
用CHIR99021对GSK3激酶的药理学抑制可驱动体外扩增的人外周血NK细胞的晚期成熟，并增强其体外和体内的抗肿瘤效应子功能。
一项研究表明，与白血病细胞系CTV-1或其不含细胞因子的裂解物共孵育过夜足以在体外引发有效的NK细胞对NK不敏感的肿瘤细胞而非正常造血细胞的细胞毒性
增强注入NK细胞的浸润和功能的方法
除了改造和启动NK细胞外，目前正在努力通过修改趋化因子-趋化因子受体轴来改善过继转移的NK细胞的肿瘤浸润。
研究证明抗体介导的CD73阻断显着增强了NKG2D设计的CAR-NK92在体外和体内的抗肿瘤活性，改善了CAR-NK细胞在体内的肿瘤浸润。
用于临床的NK扩增
保留NK细胞的细胞毒活性和临床规模扩增是开发NK细胞疗法的主要挑战。
见下表：
供体来源的NK来源
供体NK细胞的主要来源是单采采集的外周血。在与细胞因子短暂孵育过夜后，使用同种异体NK进行无扩增的过继转移已被证明足以激活NK细胞并增强它们对肿瘤靶点的细胞毒性。
脐带血（UCB）和胎盘衍生细胞都含有一定比例的NK细胞祖细胞，这些祖细胞能够在成熟和扩增阶段分化为NK细胞。
iPSC-NK细胞来源
iPSC-NK一种新的NK细胞来源，可以提供同质分化的NK细胞群，可以作为“现货供应”扩大到临床规模，克服NK-92细胞系的局限性。
这项技术的出现允许在多能细胞状态下进行基因修饰和无限扩增，CAR工程化的iPSC-NK细胞已经在临床研究中证明其在靶向人类肿瘤方面的有效性。iPSC-NK细胞技术的另一个重要特征是能够操纵分化策略，从而塑造所得产品的表型和功能。
细胞因子诱导的人类NK扩增和激活
膜结合的白介素能够比可溶性形式更有效地刺激NK细胞的扩增，使用这种方法衍生的高细胞毒性NK细胞能够产生内源性细胞因子，从而改善其存活、增殖和功能。
基于NK细胞的癌症治疗临床开发
近日，FDA批准了使用胎盘扩增NK细胞（CYNK-001）治疗胶质母细胞瘤（GBM）的研究新药（IND）。这一成功鼓励了许多正在进行的基于NK细胞的癌症治疗的临床研究。Clinicaltrials.gov目前列出了100多项基于NK细胞的癌症免疫疗法的临床试验。在此，作者重点介绍了当前对血液系统恶性肿瘤和实体瘤的评估。
基于NK细胞的血液系统恶性肿瘤临床试验
同种异体或自体供体来源的NK细胞疗法用于治疗血液系统恶性肿瘤（如AML）的安全性和有效性已得到充分证实。下表总结了迄今为止基于NK细胞疗法治疗血液系统恶性肿瘤的临床试验。
基于NK细胞的实体瘤临床试验
下表总结了针对所有实体瘤的基于NK细胞疗法的最新临床试验。
小结：NK细胞是一种特殊的免疫效应细胞，具有快速、高效的抗肿瘤能力。针对血液系统恶性肿瘤的开创性临床研究证明了过继性NK细胞癌症免疫疗法的概念。然而，由于大量NK细胞获取、体外扩增以及体内移植NK细胞的存活和活性难以维持等挑战阻碍了这一进展。随着人们对NK细胞生物学有了新的认识、以及iPSC-NK 和基因工程新方法的出现，基于NK细胞的癌症免疫疗法和新兴临床研究前景广阔。
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