人体肠道中栖息着数以万亿的细菌，组成了人体第二大脑——肠道微生物群，在人体的生理和免疫中发挥着关键作用。
为了使肠道微生物群与人体和平共处，在进化过程中，人体发展出多种策略来调节人体与肠道微生物群的相互作用。其中之一即是分泌型免疫球蛋白A（sIgA）——一个非常重要的抗体分子。
sIgA是人体黏膜表面的免疫屏障。它能有效抑制病原体粘附、定植或侵入黏膜表面，保护黏膜屏障的完整性，阻断病原体对人体的感染。有免疫球蛋白A缺乏症的患者，虽然看起来也很健康，但是他们更容易患各种疾病，包括胃肠道疾病和过敏。
在正常情况下，肠道细菌是诱发sIgA产生的主要驱动者。当肠道上皮细胞识别到肠道细菌的脂多糖以后，上皮细胞增加细胞因子APRIL和BAFF的产生，促进IgM+B细胞分化为产生免疫球蛋白A的浆细胞。
膳食常量营养素组成（即蛋白质、脂肪和碳水化合物）如何影响小肠微生物群和粘膜免疫球蛋白A之间的动态相互作用仍然未知。这些知识可以帮助我们确定哪些饮食成分有利于恢复肠道稳态，哪些饮食是有害的。最近发表在《自然·通讯》杂志上的一项研究回答了这个问题。
研究人员给小鼠喂食10种等热量饮食中的一种，其中常量营养素的比例为5-60%蛋白质、20-75%脂肪和20-75%碳水化合物，持续至少6周。蛋白质是驱动肠腔内产生sIgA的主要常量营养素，并且是可逆的。如果把原来高蛋白喂养的小鼠转换为高脂肪喂养，小鼠的sIgA水平就下降了。无论脂肪或碳水化合物含量如何，sIgA 都会随着蛋白质浓度的增加而明显分级增加，并且与总热量摄入无关。
高蛋白喂养条件下增加的IgA + 浆细胞是从哪里来的呢？
研究人员发现，高蛋白喂养通过T细胞非依赖性途径提高肠道sIgA的水平。原来，来自高蛋白喂养微生物群的细胞外囊泡激活了上皮细胞中的Toll样受体4，促进了A增殖诱导配体的表达，有利于免疫球蛋白A的产生。
细胞外囊泡就像一个小小的通讯员，可以携带一系列分子, 包括蛋白质、代谢物和核酸等作为货物穿过黏液层，之前已被证明可以介导病原菌的毒力和促炎作用。
研究人员对比分析了不同饮食喂养的小鼠肠道中的细胞外囊泡。他们发现，来自高蛋白饮食小鼠肠道菌群的细胞外囊泡能最大限度地激活Toll样受体4，与此同时，A增殖诱导配体等细胞因子也显著增加。当研究人员给小鼠使用Toll样受体信号通路抑制剂以后，A增殖诱导配体等细胞因子的增加就被逆转了。研究人员又用来自高蛋白饮食小鼠肠道菌群的细胞外囊泡喂养小鼠，5周后，这些小鼠的sIgA水平显著上升。这些实验表明细胞外囊泡介导了Toll样受体信号的传递。
除了Toll样受体激活之外，肠道微生物群还可以通过产生代谢物（如琥珀酸）来调节宿主sIgA的产生。在高蛋白喂养的条件下，高水平的微生物群产生的琥珀酸可能会促进细菌产生更多的活性氧，这反过来又会刺激细胞外囊泡的释放，提高sIgA水平。
这项工作揭示了肠道微生物群通过饮食成分调节宿主sIgA反应的机制，将为把微生物群细胞外囊泡用于恢复肠道稳态的潜在用途开辟令人兴奋的新前景。
参考文献：
Tan J, Ni D, Taitz J, et al. Dietary protein increases T-cell-independent sIgA production through changes in gut microbiota-derived extracellular vesicles[J]. Nature Communications, 2022, 13(1): 1-15.
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