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研究背景
转移性肾细胞癌（mRCC）患者的治疗取得了显著进展，血管内皮拮抗剂生长因子（抗VEGF）药物是mRCC一线治疗方案的基本组成部分。国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）风险模型旨在指导患者临床试验、咨询和风险特异性治疗的选择，尽管IMDC模型的价值已在mRCC患者管理中得到确认，但并非所有患者都能从抗VEGF治疗中获益，有些患者甚至可能经历严重的不良事件。因此，许多与患者预后相关的新预测因子仍在探索中。据报道，高体重指数（BMI）与接受抗血管内皮生长因子（抗VEGF）治疗的转移性肾细胞癌（mRCC）患者的更好预后相关，但它并不完全代表身体成分，尤其是在体重指数较低的亚洲患者中。内脏脂肪组织（VAT）、皮下脂肪组织（SAT）和肾周脂肪厚度（PRFT）在mRCC患者中的作用尚不清楚。为深入研究，与BMI相比，身体不同部位的脂肪是否是mRCC更有价值的预测指标，2022年8月，中山大学肿瘤防治中心泌尿外科张志凌课题组在《nutrients》（IF= 6.706）杂志上发表题为“Perirenal Fat Thickness Significantly Associated with Prognosis of Metastatic Renal Cell Cancer Patients Receiving Anti-VEGF Therapy”的研究性论文（图1）。本文应用非因生物数字化空间分析技术（DSP）,对6例不同PRFT肾细胞癌（RCC）患者的FFPE样本(样本策略)进行空间转录组分析，研究表明，接受抗VEGF治疗的中国mRCC患者的身体成分，尤其是PRFT，与预后显著相关。本研究提出的纳入PRFT的IMDC模型具有更好的临床预测价值。
图1
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研究思路
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研究结果
1.患者特征和结果
研究团队回顾分析了接受一线抗VEGF治疗的358例mRCC患者的数据，患者的BMI、PRFT、VAT和SAT的中位数分别为23.0（四分位区间，IQR：21.0-24.9）kg/m2、1.6（IQR：1.1-2.6）cm、81.9（IQR：39.3-138.4）cm2，以及100.2（IQR：66.1–145.4）cm2。整个队列358名患者的中位OS和PFS分别为22.0（IQR：13.0-37.0）个月和9.1（IQR：4.8-16.1）个月。
2.单变量分析
相关分析表明，ct基体组成的几个参数是相关的。在单变量分析中，研究团队发现Karnofsky评分< 80， TDT < 1年，血红蛋白较低，校正钙较高分别显著预测更差的OS和PFS。而中性粒细胞和血小板作为IMDC风险模型中的因素，却与OS和PFS无相关性。此外，研究团队还观察到免疫治疗与更好的OS密切相关但与PFS 无关。
身体成分相关参数中，PRFT(图2B、D)、VAT(图3B、E)、SAT(图3C、F)、TAT(图3A、D)与接受抗VEGF治疗患者的OS和PFS显著相关。高BMI(≥24，中国人群超重标准)不是OS和PFS的显著预测因子(图2A)。
图2
图3
3.多变量分析
在多变量分析中，PRFT被证明是所有身体组成中OS和PFS的唯一独立预测因子。IMDC模型是mRCC的经典模型， IMDC风险模型的c指数具有显著的OS和PFS。当PRFT被纳入IMDC风险模型时，OS和PFS的c指数分别上升至0.71和0.62。其他预测因子如SM、VAT、SAT和TAT均不能改善IMDC模型的c指数。然而，BMI似乎增加了IMDC预测PFS的c指数。在3年OS和PFS的ROC曲线分析(图4)中，传统IMDC模型的AUC分别为70.54%和72.22%。PRFT修正的IMDC模型预测OS（74.71%）和PFS（75.03%）的AUC均有提高。但是，BMI修正的IMDC模型对OS（71.96%）和PFS（70.45%）的预测效率没有显著提高。
图4
4.纳入PRFT修正IMDC模型
根据IMDC模型将所有患者分为三个风险组，研究团队进一步分析了不同IMDC风险群中PRFT与预后的关系。尽管在IMDC有利组中，PRFT与OS或PFS无关，但是在IMDC中间组和差组中，PRFT是OS和PFS的显著预测因子。因此，研究团队提出PRFT修正IMDC模型，根据该模型，患者可分为四个风险组，与传统IMDC模型相比，PRFT修正IMDC模型在预测OS方面显示出更高的拟合度（图5A、B）和PFS（图5C、D）。
图5
5.不同PRFT基因序列分析
为了更好地解释预后与PRFT之间的关系，研究团队对6例不同PRFT的肾细胞癌患者进行了DSP空间转录组分析。差异基因的热图(图6A)和火山图(图6B)表明，与血管生成相关的基因如JAG1、VEGFA和TGFB1表达上调。GSEA分析发现，高PRFT患者的RCC有增加的血管生成特征、上皮-间质转变(EMT)特征和转化生长因子-β (TGF-β)特征 (图6C)。
图6
据报道，脂肪细胞分泌瘦素、TNF、IL-6和脂联素诱导与血管生成信号相关的肿瘤基因表达变化。为了进一步研究，研究团队收集了56例患者的肾周脂肪组织进行RT-qPCR检测，研究团队发现，高PRFT患者中LEP、IL-6和TNF高表达，而脂联素(ADIPOQ)基因低表达 (图7A)。基于这些发现，研究团队假设，在肾周脂肪细胞中，瘦素、TNF和IL-6的分泌增加以及脂联素的分泌减少，可能与RCC中血管生成特征的升级有关，并且可能增强药物递送，改善患者对抗VEGF治疗的反应(图7B)。
图7
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文章总结
研究团队在这项研究中发现，在接受抗VEGF治疗的mRCC患者中，基于CT的身体成分，尤其是PRFT，与OS和PFS显著相关。与VAT、SAT和BMI相比，PRFT是中国mRCC患者OS和PFS的独立预测指标。当PRFT被纳入该风险模型时，IMDC模型的预测性能显著提高。借助DSP空间转录组技术和RT-qPCR推测了潜在机制，即高PRFT患者的肿瘤显示血管生成信号增加可以很好的解释抗VEGF治疗敏感性的增加，尽管肥胖悖论的机制需要进一步研究。
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