文 / 王小文
前言：肾上腺素是心肺复苏的重要利器，作为心肺复苏最早应用的血管活性药物一直沿用至今，仍是现代心肺复苏中首选的复苏药物，但在心肺复苏中使用肾上腺素，给药时机？方式？时间？剂量？等问题一直都是争论的要点，这些问题也是我们医学生、住培医师和低年资医生相对不太熟悉的内容。因此，学习和总结了一些相关资料，内容均较肤浅，对理解临床实践略有参考作用，欢迎批评指正。
一、肾上腺素何以被应用于心肺复苏？
现代心肺复苏技术自20世纪50~60年代以来，虽然经过不断的提升改进，但总体成功率依然不高，没有突破性的提升。心外按压的主要目标就是实现早期冠脉血流的再灌注，但是心外按压所产生的心排量太低，仅为正常心搏排出量的10~20%，正常冠脉血流的5%及正常脑血流量的15%左右，从而并不能保证心、脑等重要器官的血供需求。由于心脏骤停后内源性血管活性收缩物质释放不足而失去自身血管调节作用。从冠脉循环的生理特点来看，动脉舒张压的高低及心脏舒张期的长短是影响冠脉血流最重要的两个因素。因此，应用外源性血管活性药物可以降低远端大动脉的径流，增大体循环外周阻力，致主动脉舒张压增高，从而进一步提高冠脉灌注压。肾上腺素能够直接兴奋α和β受体，心脏血管β1受体兴奋，可使心肌收缩力加强，心率加快，心排血量增加，作用于冠脉上的β受体，引起冠脉舒张。从此，肾上腺素开始走上了心肺复苏的药物应用历史舞台。
二、肾上腺素何时开始应用于心肺复苏？
1894年英国的内科医生George Oliver和生理学家Edward Schafer第一次在动物实验中证明肾上腺髓质提取物具有提高心率和血压的作用，并于1895年在《Journal of Physiology》杂志上发表了著名的《The physiological effects of extracts of the suprarenal capsules》论文，从此开启了肾上腺素在血管活性药物应用中的研究。
早在1906年George Crile与David H. Dolley，首次介绍了将肾上腺素应用于心肺复苏的报道，认为其机制与肾上腺素的缩血管效应密切相关。George Crile还明确提出，在心肺复苏过程中，应该将患者的舒张压维持在30~40mmHg水平以保证心肌的有效灌注。此后，有学者不断验证心肺复苏时主动脉舒张压40mmHg这一生死临界点，发现凡是在主动脉舒张压低于40mmHg者全部或几乎全部复苏失败，而主动脉舒张压维持在40mmHg以上者80%可复苏成功。也有资料从另一个侧面反映这一重要性，复苏成功的主动脉舒张压平均值为43mmHg，而复苏失败者主动脉舒张压平均值仅为11.3mmHg。因此，逐渐形成观点认为将主动脉舒张压提升并维持40mmHg，能明显提高心肺复苏的成功率。心肺复苏时，心脏按压的间歇期（类似正常的舒张期）是心肌血流灌注的主要阶段，其中主动脉与右心房之间的压力差大小决定心肌血流灌注量的多少。其后的研究又发现，这个压差显示的是冠脉灌注压，当冠脉的灌注压超过15mmHg时，心肺复苏的成功率也随之增加。
1963年Joseph S. Redding等通过心脏停搏心肺复苏动物实验进一步验证，分别应用只具有单纯兴奋β受体的异丙基肾上腺素、同时具备兴奋α和β受体的肾上腺素以及只具备单纯兴奋α受体的甲氧明。结果显示，使用异丙基肾上腺素的动物不能复苏，而使用肾上腺素和甲氧明的动物均可以复苏。Yakaitis, RW等后续进一步通过动物实验研究发现，单用肾上腺素或者肾上腺素与β受体阻滞剂联合使用均可以获得100%的复苏成功，但若将α受体体阻滞剂与肾上腺素联合使用则仅有27%复苏成功。因此，肾上腺素虽然兼具α和β受体兴奋作用的药物，但在心肺复苏这一特殊过程中，其增加心、脑血供的作用主要是通过兴奋α受体作用产生效应的。
对于其他纯α受体兴奋剂，其心肺复苏的作用效果不如肾上腺素效果显著。如Brown等通过脑的区域血流测定，证实去氧肾上腺素不如肾上腺素导致的血流增加幅度大。Jude等比较各种缩血管活性药物，发现不论其剂量大小，肾上腺素所产生的动静脉压力梯度最大，且除颤后室性心律失常发生率较去甲肾上腺素等低。从此，肾上腺素在众多的复苏药物中奠定了首选的理论与实践基础，自1973年开始，美国心脏学会将其正式列入复苏指南中并作为常规使用，至今肾上腺素在国际上一直作为心脏骤停后最优先选择和最广泛应用的药物。
三、肾上腺素应用心肺复苏的给药剂量?
目前指南推荐的用于心脏骤停复苏的肾上腺素推荐用量为每3~5min静脉注射1mg。这一“标准”剂量是怎么来的？1961~1968年之间，Redding JS和Pearson JW通过动物实验对肾上腺素应用于心脏骤停的病理生理方面作了大量的研究，他们当时使用的剂量是0.5~1mg。当1973年美国心脏学会为了规范与统一心肺复苏操作的程序和方法而制定的第一个规范指南时，沿用了这一剂量。其实在20世纪50~60年代心肺复苏研究的开始阶段，并没有所谓标准剂量的基础研究，Redding JS和Pearson JW为何会选用1mg进行动物实验，目前无法考究，但仔细查阅过去文献报道，可以发现在Redding JS和Pearson JW在开展动物之前，就已经有应用0.5mg和1mg肾上腺素心内注射抢救麻醉和术中心脏骤停复苏成功的临床病例报道（1949~1962），也许0.5~1mg推荐剂量是来源于早年外科医师的大胆尝试，并复苏成功的这些临床观察研究报道。
JAMA. 1949;141(17):1230-1233
随着肾上腺素在心肺复苏中的广泛应用与深入研究，所谓标准剂量的合理性开始受到质疑，其实在Redding JS和Pearson JW当年提出推荐1mg肾上腺素剂量之前，就已经有其他学者于1958年在JAMA杂志上发表论文推荐应用5mg。Brown和Ralston等通过猪动物实验发现，使用超常规剂量肾上腺素可以使心、脑血流量比常规剂量肾上腺素明显的增加（亦有平台期），复苏的成功率也确实存在明显的量效关系。最终通过一系列动物实验明确肾上腺素剂量应用在0.045~0.2mg/kg范围内，可产生最理想的复苏效果。
此后，到20世纪80年代国内外学者陆续在临床应用大剂量肾上腺素进行心肺复苏成功的报道，越来越多的关注当使用标准剂量无效时给予大剂量肾上腺素的应用。之所以使用肾上腺素复苏效果不佳，而改用大剂量可以增加复苏成功几率，其可能机制在于心脏骤停后，随着组织缺氧的延长，导致肾上腺素能受体功能恶化，敏感性降低，因此需要更大剂量的肾上腺素才能激活。1992年心肺复苏指南在推荐首先使用肾上腺素1mg标准剂量，但也接受了更大剂量的给予意见，以递增剂量（1mg、3mg、5mg……）或者采用中间剂量5mg，或依照体重标准的大剂量（0.1mg/kg）。指南如此推荐也是历史上第一次。
目前有关大剂量肾上腺素具体给药方法有三种：一是持续法，即首剂就给予大剂量，以后则以相同剂量重复使用；二是倍增法，首剂给予标准剂量，若无效则从第二剂开始以比上一剂1倍的剂量使用；三是递增法，首剂给予标准剂量，从第二剂开始以比上一剂增加2mg的剂量使用。虽然大剂量肾上腺素可以提高心肺复苏的自主循环恢复率，但大剂量肾上腺素并不能明确提高心肺复苏患者的存活率以及降低中枢神经系统损害的发生率。
N Engl J Med. 1992;327(15):1045-50
因此，我个人还是建议在实际临床应用中按照推荐的剂量使用，为什么呢？因为这样可以使那些心脏骤停发生时间短、肾上腺素能受体仍然敏感的患者避免盲目应用大剂量肾上腺素所带来的副作用，尤其是院内发生心脏骤停患者或无心脏基础疾病心功能较好的患者。而且大剂量肾上腺素强烈激动β1受体可以加大心肌做功，增加心肌耗氧量，产生恶性心律失常，减少心内膜下血供，以及复苏后容易产生心功能不全，此外，肾上腺素亦可以提高Na-K-ATP酶活性使骨骼肌产生过量乳酸，不利于预后。
四、肾上腺素应用心肺复苏的给药途径?
心肺复苏药物的使用要体现“快”，快的意思指既要尽快使用药物，又要保证药物尽快发挥作用。目前静脉给药还是首选，但在早期刚开始应用肾上腺素复苏时，推荐直接心腔内给药，认为这样最直接，显效最快，这一方法在20世纪60年代风靡一时，但到20世纪70年代这一方法逐渐受到怀疑，原因在于左心室穿刺的成功率不仅人意，动物和临床资料统计成功率不到30%，尸检结果显示准确穿中左心室成功率仅有10%，且心脏穿刺的并发症多，后果重。此外，在心肺复苏期间，行心腔穿刺，不得不中断心肺复苏的实施，影响复苏效果。因此静脉给药至今仍然是心肺复苏中应用最广泛最普遍的途径。中心静脉口径粗、流量大、流速快，注入药物可以尽快达到心脏，在时效和药效上可以等同于心内给药，是理想的给药途径。如果选用外周静脉，尽量选择上肢静脉或颈部静脉，避免使用下肢静脉。因为，心脏骤停实施心外按压的过程中，心脏排出的血优先流向头臂血管，而股动脉和股静脉之间的压力差几乎为零，下肢给予很难回到中央循环，此外，外周静脉给药后，立即用20ml液体快速冲洗管道以保证药物完全进入血管，还可以缩短40%的循环时间，接近中心静脉给药。
如果尚未建立中心静脉通道，外周静脉口径细、在心脏骤停后很容易呈塌陷状态，很不容易建立静脉通路，尤其是儿童，可以选择气管内给药。气管内给药大方式有两种，一是患者已经建立人工气道，可以经人工气道给药，如果患者尚未建立人工气道且有无法迅速建立，可以行环甲膜穿刺气管内给药。气管内给药一般将肾上腺素稀释5~10ml再向气管内注射，稀释量一般不超过10ml，药物应该注入气管内越深越好，吸收也越快，效果也越佳。气管内注药后应连续加压通气2-3次，利于药物扩散至深部小支气管。因为，气管内给药较静脉给药进入有效循环要慢，因此建议药物用量是静脉用量的两倍。
注意：
可以经气管内途径给的药物：肾上腺素、异丙肾上腺素、阿托品、纳洛酮、利多卡因、血管加压素、胺碘酮及呼吸兴奋剂。
不可经气管内途径给的药物包括，去甲肾上腺素，可以导致气管内膜坏死；碳酸氢钠，碱性药物致肺泡表面活性物质失活影响呼吸；油剂药物，不易被呼吸道粘膜吸收，造成小气道堵塞引起肺不张。
五、肾上腺素应用心肺复苏的给药时机?
肾上腺素最佳的给药时机也一直存在争议，AHA和欧洲复苏指南推荐，仅在第二次或第三次除颤无效后分别注射肾上腺素。目前已有多项关于患者存活情况与肾上腺素给药时间关联的临床研究。如2014年Donnino MW等通过分析25,095例初始为不可除颤心律的院内心脏骤停成年患者，结果表明使用第一剂肾上腺素的中位时间为3分钟（四分位间距1-5分钟），随着肾上腺素间隔时间的增加，患者的出院存活率和神经系统预后均逐步下降，。
Andersen LW 等在2015年的一项注册研究结果表明，在初次除颤2分钟内给予肾上腺素的患者，可能导致生存率下降。早期使用肾上腺素还与自主循环恢复几率的降低以及器官功能的良好结局减少相关。除了颅脑和冠状动脉微循环血流减少外，在心脏骤停的前几分钟内过早给药，肾上腺素引起的心肌需氧量增加可能也是有害的。
2016年日本一项研究观察研究，根据肾上腺素不同的给药时间，将20420名应用肾上腺素的院外心脏骤停患者分成四组：早期肾上腺素组（5-18分钟），中期肾上腺素组（19-23分钟），晚期肾上腺素组（24-29分钟）和极晚期肾上腺素组（30-62分钟）。与晚期肾上腺素组相比，早期组患者的CPC1-2级恢复率最高，其次是中期组，而极晚期组患者的神经系统结局是最差。
六、肾上腺素应用心肺复苏的给药间隔?
早期有关肾上腺素动物实验结果显示，肾上腺素对心律、血压及主动脉舒张压的峰值作用时间为静脉注射后的1.5~2min，通常5~6min代谢衰竭，因此，选择间隔3~5min给药，这一标准一直延用至今。近年一项系统评价中，将肾上腺素平均给药间隔定义为初始肾上腺素给药时间和复苏终点之间的时间除以初次给药后接受肾上腺素总剂量。与平均给药间隔4-5分钟相比，给药间隔越长的患者出院存活率越高。这与台湾的一项小型单中心研究结果相一致，也同样发现肾上腺素给药间隔缩短与临床不良结局有关。
2017年Hoyme DB等通过分析1630例院内心脏骤停儿童，将平均给药间隔分为1-5min，5~8min和8~10min组。结果显示，与1-5min给药间隔相比，5~8min和8~10min给药间隔组的出院存活率更高，分别为1-5min给药间隔组的1.81和2.64倍。
从临床观察结果来看，肾上腺素的给药间隔既不能太早也不能太晚，但这也仅限于观察性研究，证据级别还不够充分，因此，指南还是基于当年的动物实验结果，推荐每3～5min给药。
参考资料：
1. Gough C J R, Nolan J P. The role of adrenaline in cardiopulmonary resuscitation. Critical Care, 2018, 22(1):139.
2. Hebert P, Weitzman B N, Stiell I G, et al. Epinephrine in cardiopulmonary resuscitation. Journal of Emergency Medicine, 1991, 9(6):487.
3.Paradis N A, Koscove E M. Epinephrine in cardiac arrest: A critical review. Annals of Emergency Medicine, 1990, 19(11):1288-1301.
4. 王道庄主编. 心肺复苏的发展争论与展望. 人民卫生出版社，2007.
备注说明：这只是一份学习笔记，只供医学生和医务工作者的学习交流使用，总结过程中因资历所限难免有不足之处，欢迎批评指正，请关注更多后续专题内容，谢谢！
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