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单基因遗传病指受一对等位基因控制的遗传病，现有9000多种，综合发病率高达1/100[1]。多数单基因遗传病致死、致畸或致残，仅5%有有效的治疗药物，且大多费用昂贵(如脊肌萎缩症药物Spinraza治疗费需75万美元/年)，让家庭承受着巨大的经济负担[2]。研究显示，正常人当中人均携带2.8个隐性单基因遗传病致病突变，隐性遗传病患儿双亲往往没有任何症状，常规产检难以检出，直到患儿出生后才发现病症[3]。

图1.单基因遗传病现状

我国每年的出生缺陷数80万-120万，出生缺陷的发生率约5.6%，平均每30秒就会诞生一个缺陷儿[4]。如夫妻双方在备孕期或孕早期进行单基因遗传病携带者筛查，及时发现致病变异携带情况，并通过进一步遗传咨询和产前诊断，阻断单基因遗传病致病基因的垂直遗传，帮助科学的备孕，可以有效避免严重遗传病导致的出生缺陷。

携带者筛查

传统的携带者筛查只针对特定地域种族中几种常见的单一疾病。随着人们对单基因病的研究发现，越来越多不同种类的单基因遗传病广泛发生于人群之中。如果一次性筛查更多的遗传病致病基因，可以更全面的发现潜在的遗传病生育风险，更大程度的降低出生缺陷的发生率。随着高通量基因分型与测序技术的发展，扩展性携带者筛查 (expanded carrier screening，ECS) 应运而生，相比于传统的单一病种逐一检测的方式，基于高通量测序技术的扩展性携带者筛查可一次性准确筛查多种疾病，效率更高，成本更低。扩展性则体现为筛查范围的扩展：

从单一疾病向多疾病扩展

从单一种族向多种族扩展

从遗传病高风险人群向低风险人群扩展

遗传检测公司Counsyl在JAMA期刊发布研究对346,790个个体样本进行94种疾病的扩展性携带者筛查数据的分析，在不同种族/族裔中，与当前专业协会推荐的指南相比，扩展性携带者筛查可以检测出更多的突变和潜在的风险胎儿，检出率在不同的种族中的提升幅度高达9%-55%[5]。总结扩展性携带者筛查三大优点：

① 扩展性携带者筛查和基于地域、人种的单一疾病筛查相比，可以大幅提高检出率，具有更高性价比[6]；

② 及时发现致病突变携带情况，给夫妻双方生育更多自主决策的机会；

③ 让更多人了解到携带遗传病致病突变是普遍存在的情况，进而降低携带者受到歧视的潜在风险。

因此，扩展性携带者筛查的panel设计尤为重要，不仅要考虑疾病本身的患病风险，还要考虑备选疾病的变异形式及对应的检测技术来评估可行性。对位点的选择上也应更倾向与明确致病性的变异，即疾病数据库中报道的明确致病突变。

WES应用于ECS

外显子组约占整个人类基因组的1%-2%，却涵盖约85%与疾病相关的突变。因此使用WES应用于扩展性携带者筛查具有明显的优势：

1、 可排查SNV（点突变）和小于50bp的Indel（插入和缺失）以及单个外显子和多个外显子的重复、缺失，检测范围全面，其测序数据允许我们随时进行回顾性分析。

2、可通过测序数据查看到未关联疾病的基因变异情况，便于进行新致病基因的发掘研究。

正是由于WES的以上特点，使得其相比于小panel，在单基因遗传病的临床诊断中具有更高的检出率。而且WES的高检出率所带来的确诊时间缩短，以及早确诊节约的各项临床检查费用、门诊住院费用，甚至无形中家庭的奔波、精神成本，足以抵消小panel不断试错所带来的各项费用。因此，WES相比于panel在临床诊断中具有更高的性价比。

图2 WES应用于扩展性携带者筛查优势

伯科WES检测内容全面

伯科TargetCap Core Exome Panel v3.0由近40万条探针组成，以GRCh38 /hg38人类参考基因组设计，参考Refseq、CCDS、ClinVar等数据库，覆盖19441个基因，目标区域为33.9 Mb，包含的基因数目多数为单基因遗传病相关，为临床应用提高检出率：

涵盖ACOG等权威协会携带者筛查指南建议的基因及位点。

涵盖2016年《Fertility and Sterility》杂志发表的携带者筛查的临床应用文章中提到的623种隐性遗传病，涉及疾病相关550个基因对应3283个致病突变位点[7]。

为保证所有变异被检出，可以定制化补充添加基因及位点。并在7-15个工作日内根据用户需求完成全外显子捕获试剂的个性化定制。

图3. 定制化模块信息

伯科WES卓越数据表现

TargetCap Core Exome Panel v3.0基于自主知识产权的高通量长链寡核苷酸合成技术（Longer synthesizer）、长链寡核苷酸纯化技术（Pure Worker），探针设计所使用的设计软件（Cap Designer）由团队独立开发，并匹配完整的高性能杂交试剂、针对不同测序平台的通用阻断剂（Universal Blocker）等捕获配套试剂。其数据表现卓越，在特异性方面， On-target Base和Reads分别为61.9%和83.65%，在均一性方面，0.2X Mean Depth 和 0.5X Mean Depth分别为99.54%和94.57%，性能优于市场竞品，如下图表所示。

图4.伯科WES优异数据表现

伯科生物践行 “健康中国”的宗旨，不断进行技术创新，持续为科研及临床提供优质的产品和服务，与科研人员、临床医生、临床检验机构等携手，为中国出生缺陷防控事业贡献力量。备孕期及孕早期扩展性携带者筛查属于出生缺陷防控的一级预防，从源头抓起，从普通人群做起，预防单基因遗传病的首次发生，更有效地减少严重单基因疾病出生缺陷。公司设计生产的WES不仅能满足携带者筛查研究的需求，还适用于产前筛查，遗传病检测等，助您快速在实验室中引进准确、简便、高效的生殖遗传健康全面解决方案！

图5. 生殖遗传健康全面解决方案[8]        注：CMA:染色体微整列分析；PGT/PGD：植入前遗传学检测/胚胎移植前基因诊断；NIPT: 无创产前筛查；cES:医学外显子组测序。

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参考文献：

[1] http://www.who.int/genomics/public/geneticdiseases /en/index2.html

[2] Bell CJ, Dinwiddie DL, et al. Carrier testing for severe childhood recessive diseases by next-generation sequencing. Sci Transl Med. 2011, 12;3(65):65.

[3]《ORPHAN DRUG REPORT》

[4]《中国出生缺陷防治报告》

[5] Imran S. Haque, et al. Modeled Fetal Risk of Genetic Diseases Identified by Expanded Carrier Screening. JAMA. 2016;316(7):734-742.

[6] Srinivasan BS et al. A universal carrier test for the long tail of Mendelian disease. Reprod Biomed Online. 2010;21:537–551.

[7] Julio Martin, Asan ,et al. Comprehensive carrier genetic test using next-generation deoxyribonucleic acid sequencing in infertile couples wishing to conceive through assisted reproductive technology. Fertility and Sterility 2015 Nov, 104(5):1286-93

[8] 《全国出生缺陷综合防治方案》