周昌被封为汾阴侯，为人坚忍刚强，敢于直言不讳，萧何、曹参等人对周昌都是非常敬畏的。周昌曾经有一次在高帝休息时进宫奏事，高帝正和戚姬拥抱，周昌见此情景回头便跑，高帝连忙上前追赶，追上之后骑在周昌的脖子上问道："你看我是什么样的皇帝？"周昌挺直脖子，昂起头说："陛下您就是夏桀、商纣一样的皇帝。"高帝听了哈哈大笑，但是却由此最敬畏周昌。等到高帝想废掉太子，立戚姬之子如意为太子时，许多大臣都坚决反对，但是都未奏效。后来，幸好张良为吕后定下计策，使高帝暂时把此事放下。而周昌在朝廷中和皇帝极力争辩，高帝问他理由何在，因为周昌本来就有口吃的毛病，再加上是在非常气愤的时候，也就口吃得更加厉害了，他说："我的口才虽然不太好，但是我期……期……知道这样做是不行的。陛下您虽然想废掉太子，但是我期……期……坚决不能接受您的诏令。"高帝听罢，很高兴地笑了。事过之后，吕后因为在东厢侧耳听到上述对话，她见到周昌时，就跪谢说："若不是您据理力争的话，太子几乎就被废掉了。"
此后戚姬的儿子如意立为赵王，年纪十岁，高祖担心如果自己死后，赵王会被人杀掉，因此独自心中不乐，慷慨悲歌，满朝文武不知道皇帝为什么会这样。赵尧上前问道："您闷闷不乐的原因莫非是为赵王年轻而戚夫人和吕后二人又不和睦吗？是担心在您万岁之后而赵王不能保全自己吗？"高祖说："对。我私下里非常担心这些，但是却拿不出什么办法来。"赵尧说："您最好为赵王派去一个地位高贵而又坚强有力的相国，这个人还得是吕后、太子和群臣平素都敬畏的人才行。"高祖说道："对。我考虑此事是想这样，但是满朝群臣谁能担此重任呢？"赵尧说道："御史大夫周昌，这个人坚强耿直，况且从吕后、太子到满朝文武，人人对他都一直敬畏，因此，只有他才能够担此重任。"高祖说："好。"于是高祖就召见了周昌，对他说："我想一定得麻烦您，您无论如何也要为我去辅佐赵王，您去担任他的相国。"周昌哭着回答："我从一开始就跟随陛下，您为什么单单要在半路上把我扔给了诸侯王呢？"高祖说："我非常了解这是降职，但是我私下里又实在为赵王担心，再三考虑，除去您之外，其他人谁也不行。真是迫不得已，您就为我勉强走一遭吧！"于是御史大夫周昌就被调任赵国相国。实际赵尧的真正目的是想让周昌挪位置，然后接替其担任御史大夫一职。
高祖去世之后，吕太后派使臣召赵王入朝，相国周昌让赵王推说身体不好，不能前往。使者往返去了三次，周昌都一直坚持不送赵王进京。于是吕后很是忧虑，就派使者召周昌进京。周昌进京之后，拜见吕后，吕后非常生气地骂他："难道你还不知道我非常恨戚夫人吗？而你却不让赵王进京，为什么？"周昌被召进京城之后，吕后又派使者召赵王，不久，赵王果然来到了京城。他到长安一个多月，就被迫喝下毒药死去了。周昌因此也就称病引退，不再上朝拜见太后。三年之后，他也去世了。
我在刘邦宠妃戚夫人被吕后做成人彘一点都不冤，情商太低了一文中就写过：其实戚姬若像薄太后一样不争不抢，关键是不争太子之位，她和她儿子都是可以安度晚年的，而且就算当时争了，后来刘邦死后，向吕后服个软，然后让赵王送点利益出去也不会死，譬如像刘肥一样，吕后估计也不会过多计较，因为怕陈平、周勃等老臣们议论，等以后说不定还能出来在儿子封地颐养天年。刘邦死后赵王如意只十几岁的年龄，估计什么都不懂，刘邦生前帮他选个好的相国辅佐是对的，但我觉得他人选错了，周昌坚忍刚强，敢于直言不讳，这种人性格遇事只会硬顶的，后来事实也是这样：让赵王推说身体不好，不能前往。使者往返去了三次，周昌都一直坚持不送赵王进京；若换个贪生怕死的人，譬如周勃，懂得服软保全自己，我想结果应该会不一样，因为后来就有人上书告发周勃想谋反，已经被捕捉将治罪了。周勃恐惧不知怎样答辩，狱吏渐渐欺凌侮辱他，周勃于是拿千两黄金送给狱吏，狱吏就在牍板背面写上字示意他说：“请公主作证。”公主是汉文帝的女儿，周勃的长子胜之娶公主为妻，所以狱吏教周勃引用公主作证。周勃还把增封受赐的财物都给了薄昭，等到周勃案件紧急关头，薄昭替他向薄太后进言，太后也认为周勃没有谋反的事。文帝临朝时，薄太后抓起头巾向文帝掷去，说：“绛侯身挂皇帝赐给的印玺，在北军率领军队，不在那时谋反，如今身居一个小县，反倒要谋反吗！”汉文帝已经看到绛侯在狱里的供辞，于是向薄太后谢罪说：“狱吏刚才查清楚了，马上放他出狱。”于是派使臣手持符节释放绛侯。看周勃的为人处世，他若为赵相，当时肯定知道让赵王怎么做，最坏的结果就是被贬为平民，但什么都没有了总比死了强，而且服软后吕后还真不敢做得太过，那戚姬不会被吕后做成人彘，如意也不会被毒死！活着就有希望，被贬得越狠，等吕后死后补偿也会越多，若惠帝也死了，再有人支持，运作得好的话说不定还有机会即位。
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