东汉末年到三国时期，虽然西凉一直不是政治中心，但因为西凉三雄的存在，它一直是众诸侯乃至整个国家，都不可忽视的一股政治力量。
一、董卓
西凉三雄中，最先搅动东汉政局的，是枭雄董卓。
汉桓帝去世后，董卓接到大将军何进密诏，进京勤王，但还没赶到，大将军何进已被十常侍杀害。董卓在进京途中，恰好遇到了逃亡的少帝和刘协，因救驾有功，董卓进京后开始大权独揽。董卓执政后，做了几件昏晕之事，给自己带来了杀身之祸。
一是废掉少帝，立刘协为帝，之后又斩草除根，杀害了少帝和何太后，这下激起了天下怨恨，诸侯起兵讨伐他，董卓被迫迁都长安。二是中了王允离间计，和义子吕布争夺貂蝉，最终被吕布杀害。
二、马腾
马腾也是东汉末年时期的一大诸侯，董卓进京时，拉拢马腾一起率兵进京，但马腾兵到长安时，董卓已死。董卓死后，大权落在了李傕等人之手，为此，马超和李傕爆发了战争，兵败后马腾撤回西凉。
官渡之战后，马腾在张既、傅干等人的劝说下，开始出兵助操，并帮助曹操灭掉了袁尚。之后，马腾和韩遂之间，因部曲矛盾，发生了战事，为此，曹操派钟繇前去劝和。同年，马腾又在张既的劝说下，被迫入朝为官，做了卫尉。
建安十六年，马腾之子马超起兵抗击曹操，导致邺城为官的马腾被曹操杀害。次年，马超兵败，被曹操夷灭三族。
三、韩遂
韩遂闻名于西凉，中平元年，韩遂被羌胡叛军胁迫入伙后，因祸得福，成了叛军首领。中平二年，韩遂率数万骑兵，以诛杀宦官为名入寇三辅，侵逼园陵，让朝野震动，汉灵帝急忙派大将征讨，但皇甫嵩、张温、董卓、孙坚等名将相继被韩遂击败。
中平四年，马腾、韩遂等人，共推王国为主，共掠三辅地区。汉灵帝皇甫嵩派大将皇甫嵩、董卓率兵征讨王国，兵败后王国被废，韩遂等人发生争执，实力得到削弱。
董卓如长安后，邀韩遂和马腾共同策划进攻山东诸将，二人见天下大乱，也想跟随董卓乘机谋利，但当韩遂、马腾军马赶到长安时，董卓已被杀害。董卓死后，李傕开始执掌大权，由于李傕和马腾发生争执，爆发了战争，韩遂开始劝架，之后和马腾联合共同攻打李傕。兵败后，马腾、韩遂二人皆撤回西凉。
因为并肩作战的原因，韩遂和马腾结为了异姓兄弟，关系很好，但之后因部曲间的矛盾，二人反目成仇，马腾率兵进攻韩遂，韩遂也杀害了马腾妻儿。二人连年征战不止，影响了曹操利益，曹操派钟繇前去劝和。在钟繇的劝说下，二人相继依附曹操，并出兵帮助曹操平叛。
建安十六年，马超趁曹操派兵攻打张鲁之际，率兵反叛，并联合韩遂一起起兵。同年七月，曹操亲自率兵西征，和马超、韩遂等人对持潼关，开始之时，双方势均力敌，相持不下，但之后曹操采用了贾诩之际，使用反间计使马超猜忌韩遂，导致联军战力大减，被曹操乘机击破。
兵败后，韩遂率兵撤回西凉，马超几经辗转到了刘备帐下。韩遂兵败后，曹操派大将夏侯渊攻打韩遂，韩遂被夏侯渊击败，被迫躲到羌胡部落，后来又召集兵马，击败了已经投降曹操的阎行。大胜后，韩遂不久变病逝，享年70岁。韩遂死后，头颅被田乐、阳逵、麴演、蒋石等部下割去，拿到曹操那儿邀功领赏。
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