2022-12-21

STM | 胃食道癌三维器官模型研究胃食管连接部（GEJ）癌症

原创 图灵基因 图灵基因 2022-12-21 08:54 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

约翰·霍普金斯大学医学院的科学家及其同事表示，他们已经创建了一个实验室培育的类器官模型，该模型来源于人类组织，旨在促进对胃食管连接部（GEJ）癌症早期发展的理解。该团队在《Science Translational Medicine》杂志上发表了他们的研究“Generation and multiomic profiling of a TP53/CDKN2A double-knockout gastroesophageal junction organoid model”。他们指出，他们的工作还揭示了一种可能的生物靶点，可以用一种药物治疗GEJ癌症，研究人员已经证明，这种药物可以减缓或阻止小鼠体内此类肿瘤的生长。

根据美国癌症协会（American Cancer Society）的数据，全世界每年有100多万人死于胃食道癌，近几十年来，GEJ癌症的发病率增加了两倍多，每年有50万至100万的新增病例。胃酸反流、吸烟和胃幽门螺杆菌感染是食道和胃肿瘤的公认危险因素。但专家们表示，很难证明癌症是如何从胃和食道的交界处开始的，这在一定程度上是由于缺乏与GEJ特异性的生物学相关的早期疾病研究模型。

“因为我们没有一个独特的模型来区分GEJ肿瘤，胃食道癌通常被归类为食道癌或胃癌，而不是GEJ癌。”胃肠病学家Stephen Meltzer医学博士说，他是约翰斯·霍普金斯大学医学院的Harry and Betty Myerberg/Thomas R. Hendrix和美国癌症协会临床医学研究教授，也是该研究的通讯作者。“我们的模型不仅有助于识别GEJ肿瘤生长过程中发生的关键变化，还为未来的研究建立了策略，以帮助了解其他器官的肿瘤。”

Meltzer和一个细胞生物学、表观基因组学、脂质分析和大数据分析方面的专家团队，通过从接受上消化道内镜检查的患者身上提取正常的人体活检组织，建立了GEJ疾病模型。类器官由来自干细胞的三维细胞集合组成，这些干细胞可以复制器官的特征或器官的功能，如制造特定类型的细胞。

CRISPR在这项研究中发挥了关键作用

随后，研究人员利用CRISPR/Cas9敲除了类器官中两个关键的肿瘤抑制基因（TP53和CDKN2A）。这些基因的双重敲除导致细胞变得更加癌变，生长更加迅速，显微镜特征更接近恶性肿瘤。这些改变的类器官也在免疫缺陷小鼠中形成肿瘤。

该团队进一步发现了一类分子（脂质）的异常，这些分子储存能量，但也发挥多种其他功能，并将血小板活化因子确定为GEJ类器官中关键的上调脂质。血小板在血液中循环，当它们识别出受损的血管时，就会结合在一起或凝结，它们会导致某些人的凝血疾病。

研究人员使用了WEB2086，它阻止了植入的GEJ类器官肿瘤的生长。WEB2086是美国食品和药物管理局批准的一种用于治疗血小板疾病的化合物，可抑制体内的血小板活化因子受体。

研究人员写道：“这些研究共同建立了一个用于研究早期GEJ肿瘤的强大模型系统，确定了GEJ模型肿瘤发生过程中发生的关键代谢和表观基因组变化，并揭示了一种潜在的癌症治疗策略。”

“这项工作为早期GEJ肿瘤中TP53/CDKN2A失活相关的癌前机制提供了见解，这可能有助于GEJ肿瘤的早期诊断和预防。”

Meltzer说，在将该化合物用于人类患者之前，可能需要进行更多的临床前研究，但类器官可能有助于推进此类研究。他补充道：“将类器官与这种基因编辑方法相结合，对于研究其他人类肿瘤来说是一种潜在的富有成效的策略。”

除约翰·霍普金斯大学医学院外，南加州大学和Cedars-Sinai医学中心的研究人员也参与了这项研究。