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这是一篇science的文献report，帮助梳理文献思路帮助非常大！
Background (背景)
1： DNA甲基化是表观修饰的一种，在动植物中可调控基因的转录，胚胎发育和细胞分化。在哺乳动物中，DNA甲基化一般发生在对称的CpG二核苷酸上。这也意味着，如果一个CpG岛上的C（胞嘧啶）发生了甲基化，那么互补链上的C也会有响应的变化。
2：这种模式，在DNA复制的时候会被打破，当新生成的未甲基化的子链和甲基化的父链会形成一种不对称的甲基化CpG二联体(称为半甲基化DNA)。
图1：半甲基化DNA形成过程
在伴随着不断的复制过程中，半甲基化DNA的命运通常被认为会变成全甲基化或者是未甲基化。（这是一个“稀释”的过程）
3：然而，胚胎干细胞（ESC） (1) 和滋养层干细胞(2)中约10％的CpG保持半甲基化。
4：在复制叉上，半甲基化的DNA被读取蛋白UHRF1（未泛素化PHD和RING指结构域1）结合，然后募集DNMT1 [5-甲基胞嘧啶转移酶1]，恢复原始的对称甲基化模式。（图2左边 maintenance）
5：一般来说，DNMT1可维持DNA甲基化的状态，它偏向于半甲基化的DNA，然后把它变成甲基化的DNA。而DNMT3A和DNMT3B倾向于CpG从头开始甲基化.
6：之前有报道称，DNMT3A对裸露的DNA显示出高的从头甲基化的活性，但对包裹核小体的DNA没有显示出较高的活性。（复制后DNA被包装在核小体中，这可以抑制特定CpG处的DNMT3A活性，确保它们保持半甲基化。）
7：DNMT1加载到DNA复制叉取决于UHRF1（4），组蛋白H3赖氨酸36甲基化（H3K36me）可能在DNMT3B募集到目标位点中起作用。
8：此外，在表达MECP2功能缺失突变体的细胞中，半甲基化区的染色质相互作用显著减少。因为MBD蛋白最初是通过其对对称甲基化DNA的纯化出来的。 (11).
Question(科学问题)
1：并不知道DNA半甲基化的维持是偶然发生的还是被"设计"好的
2：并且为了研究DNMT与其体内底物CpG之间的联系.
3：尽管DNMT3A和DNMT3B有相似的结构域和活性，但是DNMT3A而非DNMT3B如何促进基因特异性半甲基化？
4:DNMT3A是如何识别未甲基化的DNA的呢？是通过特殊的转录因子还是通过组蛋白修饰还是别的DNA结合蛋白呢？DNMT3A靶向基因组的哪些部分用于半甲基化？
5:半甲基化DNA如何调节染色质相互作用？
Method(方法)
Xu和Corces在人ESC中标记了新生的复制DNA或成熟的复制后DNA，并绘制了每个DNMT结合的序列，以揭示每个DNMT结合的靶基因组位点的DNA甲基化状态。
Results(结果)
1：DNMT1结合的新生DNA片段主要是半甲基化的。 在成熟DNA中，相同的基因座是对称甲基化的，显示出DNMT1的有效维持甲基化
2：他们（作者）发现半甲基化位点是在几个细胞分裂中遗传的。这个发现挑战了之前的半甲基化是不稳定的的说法并且可以成为一个稳定遗传的表观现象。
3：然而，他们还鉴定了一小部分稳定半甲基化的位点，并在CTCF（CCCTC结合因子）/ cohesin结合位点显示其遗传。 CTCF和cohesin需要这些遗传的半甲基化位点以建立适当的染色质相互作
4：DNMT3B结合位点也富集半甲基化DNA，代表DNMT3B可介导的从头甲基化。 这些位点在成熟DNA中变得对称甲基化，表明DNMT3B与染色质结合的时间足够长以进行对称甲基化。
5：与DNMT3B类似，DNMT3A结合富含半甲基化CpG的新生DNA。 然而，这些DNMT3A结合位点中的一些甚至在后复制DNA中仍然是半甲基化的.
6：在连续的细胞分裂过程中监测DNA甲基化水平，确定这些位点的持续半甲基化。这表明，dnmt3a依赖的机制可能调控位点特异性半甲基化，可以作为一种稳定的表观遗传修饰遗传。
7：由转录调节因子CCCTC结合因子（CTCF）和cohesin（其参与将复制的染色体保持在一起）结合的基因组区域富含半甲基化。CTCF和cohesin都是长染色质相互作用所必需的，并且可能影响基因表达。 作者发现在没有半甲基化的情况下，这种染色质相互作用被破坏。
8：他们利用MBD蛋白的全基因组结合数据，并通过进行计算分析，发现这些蛋白质以相同的方式与半甲基化DNA结合。
hypothesis（假设）
作者提出MBD（甲基-CpG结合结构域）蛋白，如MECP2（甲基-CpG结合蛋白2），可以在这个过程中发挥作用。
remaing questions（遗留问题）
因此需要进一步的研究来阐明MBD蛋白如何在体内结合半甲基化的CpG。
哺乳动物胚胎早期发育过程中基因组的半甲基化会动态变化。这些标记是否 1)通过调节关键基因的表达，2)通过CTCF-黏连蛋白 3) MBD蛋白介导的长距离染色质相互作用来调节哺乳动物胚胎发生？
图2：半甲基化DNA命运. / GRAPHIC: ADAPTED BY A. KITTERMAN/SCIENCE FROM J. SHARIF/IMS RIKEN
Ref:
https://science.sciencemag.org/content/359/6380/1166.long
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