IL-17a promotes sociability in mouse models of neurodevelopmental disorders(白介素17a提升神经发育障碍模型小鼠的社交能力)一文于2019年12月18号在线发表于《自然》上，是1980年首次提出自闭症患者发烧效应之后，第一项专注其生理机制研究的论文；相信在不久的将来，后续研究会给自闭症治疗带来重大突破。
为增加本公众号的正能量，便于感兴趣的家长阅读该文，椰菜君根据原文做了一些节译——当然为了容易阅读，全都是意译，并适当加上了注释。水平有限，敬请读者指正。
根据第一部分实验，论文作者发现，注射脂多糖能够导致假MIA小鼠发烧，也能挽救MIA子鼠的社交能力，但不影响普通小鼠、假MIA子鼠和Cntnap2、Fmr1、Shank3基因突变小鼠的社交能力。
因此，自闭症患者的发烧效应第一次在动物身上得到了再现，怎么说也是实打实的首创研究啊！有了动物模型，深入研究机制甚至寻找药物，道路是找到了！革命形势一片大好，不是小好。
但是，再想一下就会发现，注射脂多糖后，发烧的是假MIA小鼠，但出现社交能力改善的是MIA子鼠。
张公喝酒李公醉？
那我们就要问，MIA子鼠到底发烧了没有？会不会是发烧得最厉害所以与众不同？那三个基因突变的小鼠，发烧了没？
实际情况是，注射脂多糖（内毒素）后，MIA子鼠恰恰不发烧。
作者在正文里面专门拿出一个小结讨论这个实验结果，但不知道为毛把体温数据放在补充材料里面，而不是放在正文里面。
作者是觉得这个数据不重要？还是另有考虑？
椰菜君倒是觉得作者有些鸡贼。。。本来是要研究发烧效应的，这有发烧效应的耗子偏偏不发烧。。。虽然前面已经做了铺垫，说免疫反应才是根本因素，发烧只是一种表象，但肯定也有些打脸的感觉。。。把这不发烧的图藏起里，不就好了？
其它几种小鼠呢？我们有理由相信，普通小鼠也会在注射脂多糖后发烧；因为除了它们的母鼠在孕期被打了一针人畜无害的盐水外，假MIA子鼠和普通小鼠并无不同。但Cntnap2、Fmr1、Shank3基因突变小鼠的体温数据，椰菜君硬是没有找到。要么是人老眼花，要么是作者又觉得不值得公布。反正，椰菜君觉得像挖了个精美元青花瓷却少了只角，心里颇为怅然。
OK，让我们给作者以充分的信任！不发烧并不妨碍MIA子鼠的社交能力的改善！只要注射了脂多糖！这不是发烧效应！这是脂多糖效应！！！
或者换句话，发烧不是发烧效应所必须的，炎症反应才是必须的。家长看到的是发烧，孩子承受的是炎症。
这从逻辑上说是极合理的，但要想服众，关键是说服《自然》的编辑和审稿人，那还必须证明：没有炎症的单纯发烧，不能改善MIA子鼠的社交能力。
这真是个难题。把耗子放锅里炖一下？送去洗个桑拿？对于一只哺乳动物，这些外在升温的法子，除了搞死它，都是不可能让它发烧的。
简单地说，哺乳动物的体温受下丘脑中的体温控制中枢的严格管理。体温控制中枢就像房间温控仪，正常情况下有一个体温设定值。体温低了，就会提高身体的代谢速率、让肌肉颤抖等，制造更多的热量；体温高了，就会命令汗腺排汗降温。因此，哺乳动物的体温会在设定值附近一个狭窄的度范围内波动。
生病的时候呢，比如被细菌、病毒感染，这时免疫系统产生反应，会制造一些细胞因子，上调体温设定值，目的是增强免疫系统的能力，这时候就会发烧。事实上脂多糖也是走这个路子引起发烧的。
但洗桑拿呢，虽然环境温度高，但只要能正常出汗或者有其他办法散热，体温就会保持正常。如果身体的散热能力赶不上，体温就会控制不住地升高，这叫高热，就是中暑了。所以给老鼠洗桑拿，想都不要想。
作者解决这个问题的办法，是使用前文提到的Vgat–Cre MIA小鼠了。
简单地说，就是先按MIA小鼠的法子，养出一群Vgat–Cre MIA小鼠，然后精准地把携带一个特殊基因的病毒给注射到小鼠的丘脑部位，把这个特殊基因给插到丘脑细胞里面，生成一种叫DREADD的特殊神经递质受体。
红色部位就是添加了DREADD的丘脑
在丘脑中弄个人造受体干嘛呢？
原来这个DREADD受体就像个遥控接收器一样，会并且只会接受一种特殊药物clozapine N-oxide的控制。这种药物除了打开DREADD受体之外，理论上对任何细胞都没有任何其它作用。因此，在给这种小鼠注射一点clozapine N-oxide后，DREADD受体就会被激活，被添加了这个受体的神经细胞就会被触动。由于论文作者选择的是丘脑vLPO区 ，体温控制中枢的设置就会被调高，也就是说，小鼠会开始发烧。
实验结果确实如作者所料（不如所料的话我们应该就看不着这数据了吧）。
上面这个图的左边，显示了在注射特殊药物clozapine N-oxide后，这种Vgat–Cre MIA小鼠果然就发烧了，而且发烧得彻底，发烧得立竿见影，真符合这部分标题中的“急性发烧”。注射盐水的小鼠呢，和普通老鼠一样，除了应激一下，体温高了那么一会儿，就一切正常了。
图的右边，显示了Vgat–Cre MIA小鼠和 MIA小鼠一样，都有社交能力问题，并且在单纯发烧前后，社交能力几无改变。
因此呢，作者就非常巧妙地在没有引起炎症的情况下引起了发烧，证实单纯发烧是不会改善MIA小鼠的社交能力的。
为精益求精，作者又给这种Vgat–Cre MIA小鼠注射了脂多糖，发现它们的社交能力提高了，就和MIA小鼠一样。不过椰菜君略觉遗憾的是，作者没有刊出Vgat–Cre MIA小鼠注射脂多糖前后的体温数据，虽然推测起来也是不会发烧的。
从这第二部分实验，我们收获了什么呢？
首先，在免疫反应方面，模拟自闭症患者的MIA小鼠，和模拟健康人群的普通小鼠之间，存在的差别，而这一差别很可能就是发烧效应的分子和生理基础所在。下一步工作就是要找出这个差别出现在哪里，作用在哪个部位。
其次，Zimmerman医生在做莱菔硫烷治疗自闭症研究时，所提出的一个假设就是，药物只需要模拟导致发烧的炎症反应，并不需要也导致发烧。这个假设现在算是实锤了。
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