基因，人体微观世界执行者 作者：珜守约
在2017年4月16日之前，我虽然听过补充叶酸很重要，但却不知道“缺乏叶酸导致神经管畸形”的研究成果，更不知道，这一研究成果出自妇产科泰斗严仁英。只是，在那一天知道时，已经只能缅怀、从文字里追忆这位可敬的先生。
也许很多人和我一样，并不熟悉严仁英这个名字，但此刻正在阅读这篇文章的人，却或多或少都受惠于严仁英的伟大工作，是这位前人促成了孕妇口服叶酸补充剂提升为国家倡导的行为，避免了很多家庭出生缺陷患儿的出生，惠及了至少两代人。
如果了解过严仁英先生的生平，就会发现严仁英的成就是理所当然，值得所有人去铭记。
严仁英的生平
严仁英的祖父是“南开校父”严修，出生名门，所受的教育自然比一般人好很多。后来考入清华大学的生物系，毕业后由从生物系考入协和医院，经过五年的学习，获得医学博士学位，并在留院后选择成为妇产科的医生，这个决定是受林巧稚大师的影响，虽然妇产科是个“甜蜜”的职业，但是当时，如果女性选择结婚，就不能再从事医学事业，如果没有意外，大概严仁英会和林巧稚做出一样的选择，终身不嫁。
1941年日本偷袭珍珠港，导致美日战争爆发，而协和医院作为美国的医院，被迫关闭，严仁英因此选择去国立第一助产学校工作。并在那里碰到了自己一生所爱王光超。
某天，正好送来一个六七岁的孩子，情况紧急，虽然王光超还只是学生，却及时的给那个孩子做了手术，这种敢于承担责任的行为被严仁英收在眼中，自然而然产生好感。半年后，两人结婚，只是严仁英最初并不知道，王光超不但是个医生，他开的诊所还是北平地下党的秘密联络点，为抗日根据地秘密运送药品和物资，在了解这些后，严仁英却选择和丈夫一起，她说：“我们从来就没有怕过。” 在所有的文字记录中提到，后来生活中的60年时间里，两人从未吵过架，这是许多人羡慕的爱情。
70年代末80年代初，严仁英夫妻两人住在一个12平米的房子里，12平米能放得下什么呢，或许什么也放不下，但又装得下很多看不见的东西。他们家里有一张桌子，两人轮换着共同使用，体现的正是一种爱情里的相互理解与支持，所以两人才会被称为“杏林双彦”。
由于王光超是王光美（刘少奇夫人）的哥哥，这种社会关系让他们一家在文革中遭受些挫折，但是，在腾讯的大师系列记录中，严仁英的家人说，“文革”中的遭遇她从没抱怨过，后来，“文革”结束，严仁英全票成为北大医院的院长，这就是人格的魅力。但是，她竟在花甲之年毅然改行，出人意料的选择从事保健行业，因为她看过农村里的女性和儿童的健康状况。
内心善良并且强大，严仁英才敢做出这样的抉择。
从90年开始，年近八十的严仁英开始研究出生缺陷的防治工作。她发现，神经管畸形是导致新生儿死亡的首因（3.4‰），并最终锁定了是孕期时叶酸补充不足所导致的，因此她提出女性增补叶酸的举措，并极力促成为国家行为，使我国神经管畸形儿发生率下降了50%。这是一项伟大的工作。
此外，绝大多数人不知道，最早在国内提出安乐死议案之一的便是严仁英先生。她在议案中写下这么短短几句话：“生老病死是自然规律，但与其让一些绝症病人痛苦地受折磨，还不如让他们合法地安宁地结束他们的生命。”只有对生命质量真正思考过的人，才能写下这么平静的话。
平凡的朴实，多难的经历，最好的爱情，伟大的事业。这是对严仁英的总结，之所以写了很多文字介绍严仁英的生平，是因为科普的意义并非只在于知道一个结论，更应该关注与之相关的过程。
严仁英先生，图片源于网络
叶酸，非常重要的物质
含叶酸的食物很多，但是由于它并不稳定，在阳光、加热的影响下会发生氧化，所以人们能从食物中摄取到的量十分有限，但它又同时是一种极其重要的营养物质。
叶酸的本质是一种维生素B复合体，名字来源于拉丁语folium，叶子的意思，是H．K．Mitchell在1941年从菠菜叶中提取纯化的，学名叫蝶酰谷氨酸（pteroylglutamic acid，PGA），因此才取名叫叶酸。
叶酸在体内有多种重要的生理作用，比如作为生化反应的辅酶，参与DNA和RNA的合成过程，参与血红蛋白、甲基化合物如肾上腺素、胆碱、肌酸等重要物质合成，比如在同型半胱氨酸甲基化过程中，叶酸代谢的产物可以把同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸，从而调整体内的同型半胱氨酸浓度。
而一旦同型半胱氨酸在体内积累过多，就会引发高同型半胱氨酸血症 、高同型半胱氨酸尿等。由于同型半胱氨酸对血管及凝血机制具有损害的作用，所以同型半胱氨酸的升高，会引起女性流产、早产、新生儿缺陷等健康问题，所以一定要合适补充叶酸。
叶酸缺乏引起的健康问题，主要有两方面的原因：
①：摄入量不足。买回来的蔬菜放的久了，容易发生氧化，加上中国人喜欢煎炸热炒，更容易导致食物中叶酸的流失，以及区域生活习惯的不同，有些人不爱吃蔬菜、水果，这些都会引起叶酸摄入不足。
②：遗传多态性。这种可以理解为“被动性”的缺乏，肉眼看不见的问题。因为基因突变的存在，会导致一部分人体内叶酸的代谢出现问题，只是摄入与常人等量的叶酸，会有极大的可能引起相关的健康问题，对基因的研究，让人们更理解叶酸的重要性。
影响叶酸代谢的基因
叶酸在体内有两种代谢方式，一种是甲基化，一种是转硫，参与的基因包括：MTHFR（亚甲基四氢叶酸还原酶）、MTR(甲硫氨酸合成酶)、MTRR（甲硫氨酸合成酶还原酶）、TLR4 （Toll样受体）等，这些基因都被发现有不同的基因型，因此孕妇在补充叶酸后，体内的叶酸活性产物浓度却有所不同。
MTHFR 基因：1995 年 Frosst 等首次发现MTHFR：677C>T突变，成为MTHFR不同基因型存在活性差异的理论基础。2006 年，MTHFR基因突变被证实是先天性脊柱裂相关的遗传风险。
该基因在第1号染色体上，目前已经发现了很多变异位点，其中研究最多的是677C>T和 1298A>C这两个变异。677C>T突变是说在该基因的第4外显子677位点上 ，原本的C突变成了T，因此编码的丙氨酸变为缬氨酸。1298A>C突变是说在该基因的第7外显子1298位点上，原本的A突变成了C，因此编码的谷氨酸变成丙氨酸。
在过往的科普中提到，当组成蛋白质的氨基酸发生变化时，会对其功能产生影响。这两种突变就是这样，会降低MTHFR基因编码的亚甲基四氢叶酸还原酶的活性和热稳定性，从而阻碍叶酸的代谢，导致体内体内同型半胱氨酸堆积。
MTR基因：该基因编码的甲硫氨酸合成酶很重要，在同型半胱氨酸再甲基化为Met过程中发挥重要作用，这个过程如果出现障碍，将会导致s一腺苷甲硫氨酸生成减少，进而影响DNA合成、脂质甲基化不足及造成染色体不稳定的问题。
该基因同样位于第1号染色体上，有33个外显子。在该基因的2756位点上，发现一种突变，原本的A变成了G，因此编码的天冬氨酸变为甘氨酸，导致甲硫氨酸合成酶活性降低，引起同型半胱氨酸转化为Met障碍，出现高同型半胱氨酸血症。
MTRR基因：该基因编码甲硫氨酸合成酶还原酶，位于第五号染色体上。该基因的第2外显上66位点，也存在一种突变，原本的A变成了G，编码的异亮氨酸变为蛋氨酸，导致甲硫氨酸合成酶还原酶活性改变，引起同型半胱氨酸增高。
目前发现，该基因上的其他一些突变与妊娠相关，但还需要大样本、高质量数据对其影响风险进行评价，才能得出可靠的结论。
尽管现在发现叶酸在预防神经管缺陷等疾病上的作用，但是相关的内在机制，仍需要科学家继续探索，机体运转是个十分复杂的过程，加上中国人数众多，南北方生活方式上的差异，一定还有很多潜在的基因型没有被发现，还需要开展多中心、长期的研究，才能在未来根据每个人的基因，精准的指导每个人的叶酸补充。
除了遗传影响，还有一点需要注意，叶酸这种物质并非今天吃，明天身体就能立即补充到所需水平，生效需要一个过程，大约要经过4周时间才能切实改善，因此专家建议在备孕期（孕前3-6个月）就开始补充叶酸，3个月后换复合维生素吃。但是，摄入过多的叶酸不但不能起到预防胎儿畸形的目的，还可能会干扰锌的代谢，引起孕妇锌缺乏或者神经损害等不良后果，因此叶酸的补充，一定要在医生专业的指导下进行。
时至今日，严仁英提倡的叶酸补充这一预防举措，已经把中国神经管缺陷的发病率显著性降低，并且呈逐年下降趋势，相信未来这个数字一定会变成零，更希望那时候的后来者，在念到严仁英的名字、读到有关她的文字时，心中仍能涌起一股暖流。
参考文献
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