结直肠癌（CRC）的发病率与特定的饮食模式有关。例如，高脂饮食会增强肠祖细胞的致瘤性，抑制抗肿瘤免疫。同样，高糖饮食和高血糖易患大肠癌。此外，过量摄入动物蛋白，尤其是红肉，与CRC风险增加有关。相比之下，人们对促进肠道肿瘤发生的预防或治疗的饮食知之甚少。尽管禁食和热量限制在动物模型中显示出强大的效果，但在人类中广泛实施此类措施可能具有挑战性，尤其是在恶病质大肠癌患者中。因此，有必要发现新的饮食诱导的内源性机制，能够抑制肿瘤生长。
碳水化合物限制饮食含有非常高比例的脂肪，由于其能够刺激肝脏产生酮体乙酰乙酸（AcAc）和β-羟基丁酸酯（BHB），即人体对饥饿的生理反应，因此被称为生酮饮食。
4月27日，宾夕法尼亚大学Perelman医学院Christoph A. Thaiss和Maayan Levy教授合作在国际顶尖杂志《Nature》上发表了题为“β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer”的报道。该研究在原发性大肠癌动物模型中进行饮食筛查，发现生酮饮食具有很强的肿瘤抑制作用。酮体β-羟基丁酸酯（BHB）可以减少结肠隐窝细胞的增殖，并有效抑制肠道肿瘤的生长。
生酮饮食可以预防结直肠癌
为了确定影响肠道肿瘤生长的饮食干预措施，研究者设计了具有确定的大量营养素来源、恒定的蛋白质含量和不同的脂肪与碳水化合物比率的小鼠饮食。其中，包括两种生酮饮食（KDs），其中90%的脂肪含量来自植物或动物。研究者发现随着脂肪与碳水化合物比例的增加，肿瘤的数量和大小受到抑制，KD改善了长期存活率。此外，KD在大肠癌的遗传模型中也抑制了肿瘤的发展。相反，停止KD喂养会导致肿瘤再生。这些结果表明，KD在预防和治疗模型中均能有效抑制结直肠肿瘤的生长。
接下来，研究者探讨了KD对结肠肿瘤发展影响的机制。首先，排除了热量摄入的差异。无论宿主基因型如何，都可以观察到KD的肿瘤抑制作用。随后发现KD喂养的小鼠的上皮细胞增殖显著降低，并且KD直接影响了肠隐窝底部Lgr5+干细胞的功能，抑制了隐窝细胞的增殖。
β-羟基丁酸酯（BHB）抑制肠道肿瘤生长
BHB以浓度依赖性的方式减少了类有机物的大小。BHB的有效浓度与KD喂养时肠道内达到的组织水平相似，并且不影响类器官的存活率。BHB的这种作用也在肿瘤类器官中观察到，并与较低的增殖率有关。
除了诱导肝酮生成外，KDs还通过降低全身葡萄糖水平和增强胰岛素敏感性而有益于健康。为了确定补充剂BHB和葡萄糖限制之间的关系，研究者在不同的葡萄糖浓度下，用BHB处理类有机物。在每种浓度的葡萄糖下，添加BHB均会减少类有机物的生长，这表明葡萄糖限制和补充BHB可能通过不同的机制发挥作用。
单独使用BHB治疗可减少结肠肿瘤负担。相比之下，补充丁酸盐并没有减少肿瘤的生长。此外， BHB补充治疗的小鼠，上皮细胞增殖减少，肿瘤生长减少。在Lgr5+细胞缺乏肿瘤抑制因子Apc表达的大肠癌模型中，补充BHB治疗也有效。这些结果表明BHB具有强大的肿瘤抑制作用。
BHB通过Hopx抑制肿瘤生长
BHB诱导了整体基因表达的显著变化。在BHB上调的基因中，编码同源结构域纯蛋白Hopx的基因被认为是致瘤性的负调节因子。将BHB作用于Hopx缺陷小鼠的类器官上。结果表明，缺乏Hopx的类有机物对BHB处理具有抗性，无法降低上皮细胞的增殖。Hopx在类器官中的过度表达足以减少肿瘤类器官的生长。尽管有效抑制了肿瘤类器官的生长，但抑制葡萄糖代谢并不能诱导Hopx的表达。因此，尽管缺乏Hopx的类有机物对BHB的生长抑制作用具有抗性，但在缺乏Hopx的情况下，葡萄糖限制仍然会减缓肿瘤生长。
接受KD的小鼠结肠组织中的Hopx水平升高，在结肠肿瘤诱导后进一步加剧。这种作用是结肠独有的，在其他组织中未观察到。Hopx已被确定为位于Lgr5+细胞附近的缓慢分裂“储备”干细胞的标记物。这些细胞可能是Lgr5+细胞的静态储存库，与结肠损伤后的再生有关。在Hopx缺陷小鼠上，KD饮食无法抑制CRC。值得注意的是，热量限制和BHB补充都能降低肿瘤负荷。尽管BHB的效果完全取决于Hopx，但在没有Hopx的情况下，热量限制仍然有效。这就强调了补充BHB和限制葡萄糖会通过不同的下游机制阻止肠道肿瘤的生长。
BHB诱导Hopx需要Hcar2
由于BHB抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），接下来研究者探讨了HDAC抑制是否介导BHB对Hopx表达的影响。首先证实BHB治疗和KD喂养确实降低了HDAC活性。HDAC阻滞剂不能重现BHB对Hopx转录的影响，推断BHB诱导Hopx的能力可能与其HDAC抑制作用无关。但是，与仅接受KD饮食或HDAC阻滞剂的小鼠相比，同时接受KD和HDAC阻滞剂治疗小鼠的肿瘤生长进一步减少。这些数据表明，尽管BHB抑制肠上皮细胞中的HDAC，但这种HDAC抑制活性并不驱动Hopx表达和Hopx介导的生长停滞。
接下来，研究者对可能作用于BHB下游的候选基因进行了基于类有机物的CRISPR筛选。这些基因包括BHB受体Hcar2和Ffar3（分别称为Gpr109a和Gpr41），以及据报道受BHB影响的几个基因。尽管BHB有效地降低了大多数基因缺陷类有机物的生长，但针对Hcar2的所有四个gRNA都对BHB产生了抵抗力，因此表明Hcar2可能是BHB效应的介体。Hcar2缺陷小鼠的类器官在BHB存在的情况下继续生长，且Hcar2缺乏也阻止了BHB诱导的Hopx上调。这些结果表明BHB通过表面受体Hcar2诱导Hopx表达并抑制上皮生长。
BHB对人类肿瘤细胞的作用
BHB降低了健康供体和大肠癌患者中类器官的生长，表明肿瘤类器官对BHB介导的抑制没有抵抗力。并且，BHB治疗导致人类类器官中Hopx表达升高。
在不同的葡萄糖浓度下，也观察到了BHB抗人结直肠癌细胞系HT-29增殖以及减少S期细胞的作用。相比之下，其他CRC细胞系，如HCT116、Caco-2和RKO，对BHB没有反应。CRC细胞系中，只有HT-29细胞同时表达Hcar2和Hopx，这表明这些基因可能决定对BHB的反应程度。
在大肠癌患者上皮细胞亚群中，BHB水平与Hopx表达呈正相关，与细胞周期进展呈负相关。这些数据共同表明，BHB可能提高Hopx水平，并拮抗人类肠上皮细胞的增殖。
该研究发现BHB–Hcar2–Hopx信号轴可以减缓肠道肿瘤的生长，这有几个重要的意义。
1）它为酮体的生物学增加了一个意想不到的方面。同一种代谢物不仅可以作为大脑等重要器官的能量来源，还可以作为一种信号分子，在营养缺乏时延缓外周生长。
2）研究证明BHB通过不同于葡萄糖和丁酸盐的途径对肠上皮施加影响，扩展了与预防大肠癌相关的饮食模式。因此，限制碳水化合物但含有足量膳食纤维的KD可以提供最佳保护，防止肠道肿瘤的发生。值得注意的是，在提出具体的预防和治疗建议之前，需要进行前瞻性随机对照研究。
3）肿瘤特异性基因表达模式决定了对特定饮食干预的反应程度。根据肿瘤中基因的表达调整饮食中的营养成分，可以实现癌症预防和治疗的最佳结果。
4）尽管营养干预措施很有吸引力，但长期食用特定饮食很难维持，并可能导致系统性副作用。研究表明，饮食的肿瘤抑制作用可以通过补充代谢物来重现。BHB介导的途径可能与手术、化疗或免疫治疗协同作用，并可能成为“代谢疗法”的一个例子，这是癌症护理的一个新支柱。
生酮饮食通常是指碳水化合物含量非常低、蛋白质含量适中、脂肪含量高的饮食，旨在诱导酮病或酮体的产生。前段时间，生酮饮食甚至成为了一种网络爆红的减肥方法。
生酮饮食在很早以前主要用来治疗癫痫，这类病人除了接受正常治疗外，需要根据医生建议可去专业医院的营养科进行就诊及随访，随时调整饮食结构，跟踪疾病预后及生化指标等情况。生酮饮食必须在专业医生指导下开展及随访，前期还需要进行全面身体评估。
2021年9月，美国责任医师协会、纽约大学、宾夕法尼亚大学、乔治华盛顿大学和纽约贝尔维尤医院的研究人员对生酮饮食进行了全面评估，权衡生酮饮食与慢性病的利弊关系，研究结果认为，对大多数人来说，生酮饮食的风险大于益处。如果长时间食用生酮饮食，可以有体重不增、便秘、低血糖、胃肠道反应、酸中毒、血脂变化、胰腺炎、心肌病变等不良反应。
因此，在本文的最后，想提醒各位读者：尽管生酮饮食可以抑制肿瘤的生长，但是请勿轻易尝试！
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