在过去数十年中，通过使用免疫疗法、靶向疗法和联合方案，癌症治疗领域取得了前所未有的进步。但这些治疗方案中的绝大多数最终都无法治愈患者，甚至对治疗有显著初始反应的肿瘤也经常复发为耐药恶性肿瘤。另一方面，越来越多的证据表明，肿瘤微环境 (TME) 在肿瘤进展中发挥关键作用，如局部耐药、免疫逃逸和癌症转移。
肿瘤微环境
肿瘤细胞所在的细胞环境称为肿瘤微环境 (下称微环境)，由一个复杂的网络组成，包括多种类型的基质细胞 (成纤维细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和内皮细胞)、免疫细胞 (T 和 B 淋巴细胞等) 和细胞外成分 (细胞因子、生长因子、激素、细胞外基质 ECM 等)，它们围绕着肿瘤细胞并由血管系统滋养。
肿瘤细胞和微环境之间的通讯机制很复杂，主体分为：1) 特定癌细胞与另一个细胞或细胞与 ECM 之间的依赖接触性机制；2) 可溶性分子 (生长因子、趋化因子、细胞因子以及亚细胞结构，包括微囊泡和外泌体) 的非依赖接触机制。这些相互作用通过近分泌和旁分泌机制、恶性细胞和非恶性基质细胞中的信号通路激活，在癌症的进展过程中发挥重要作用，如诱导增殖和抑制细胞凋亡、诱导血管生成和避免缺氧、抑制免疫系统以及远处转移等。因此，靶向肿瘤微环境是一种预防转移、克服获得性耐药和提高治疗效果的具有广阔前景的策略。
图 1. 肿瘤微环境的主要成分
靶向肿瘤血管生成
肿瘤的血管形成是一个复杂的过程，它受到恶性细胞和非恶性细胞通过自分泌和旁分泌信号通路产生的促血管生成因子和抗血管生成因子的严格调控。血管内皮生长因子 (VEGF/VEGF-A) 是参与内皮细胞 (EC) 激活的主要促血管生成因子，但许多其他生长因子也具有促血管生成作用，例如成纤维细胞生长因子 (FGF)、血小板衍生生长因子 (PDGF) 和表皮生长因子 (EGF)。此外，研究还表明，mTOR 通路和血管生成调节之间也有紧密联系。
靶向免疫系统
在免疫细胞的组成方面，肿瘤微环境在不同类型的癌症中显示出很大的多样性。虽然一些肿瘤几乎没有炎症信号，但其他肿瘤则显示出大量的免疫细胞在外周或浸润在肿瘤内。肿瘤细胞周围环境的特点是炎症介质的慢性过表达，免疫系统难以识别异常细胞并清除它们，即免疫细胞对肿瘤细胞无反应。考虑到免疫系统在肿瘤中的作用，可以通过 1) 抑制巨噬细胞募集和分化；2) 靶向慢性炎症 (包括被激活的炎症信号通路)；3) 激活免疫系统的抗肿瘤活性应对肿瘤进展。
■ 抑制巨噬细胞募集和分化
肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 是微环境中最丰富的先天免疫细胞，为了响应微环境的变化，巨噬细胞可以极化为两种类型：M1 和 M2。M1 型巨噬细胞释放促炎细胞因子，如 TNF-α、IL-1 和 IL-12，增强 T 细胞功能，并参与抗肿瘤免疫，而 M2-型巨噬细胞释放抗炎细胞因子，如 IL-10、TGF-β 和精氨酸酶，抑制 T 细胞功能，参与促肿瘤生长。相比之下，TAM 通常表现出 M2 样表型。目前正在努力开发靶向 M2 细胞或将 M2 重新编程为 M1 细胞的治疗方法。CSF-1 是巨噬细胞的主要调节因子，在肿瘤中的含量往往很高，是癌症患者预后不良的指标。如 CSF-1R 激酶抑制剂 BLZ945 通过减少 M2 巨噬细胞极化阻止肿瘤进展并改善多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 小鼠的存活率。
■ 靶向慢性炎症 (包括一些肿瘤细胞和免疫细胞之间相互作用时被激活的炎症信号通路)
癌症相关的慢性炎症是癌组织的共同特征，其形成是一个复杂的过程，涉及环境因素与癌组织本身之间错综复杂的相互作用。癌组织中浸润的炎症细胞主要是慢性炎症细胞，如巨噬细胞、淋巴细胞、髓源性抑制细胞 (MDSCs) 等。炎症反应的最初目标是消除外来入侵者或受损组织。然而，炎性细胞的组成和功能通常在微环境中发生变化，会产生免疫抑制并有助于肿瘤免疫逃逸。如肿瘤细胞和基质细胞通过 NF-κB 和 STAT3 促进炎症和免疫抑制，促使肿瘤细胞逃避免疫识别，参与肿瘤细胞增殖、转移、耐药和肿瘤血管生成。另外，与炎症有关的 COX-2 以及趋化因子，例如 CXCR4，CCR5，CX3CR1 的异常也与肿瘤微环境有关。
图 2. 肿瘤抑制因子丢失或致癌基因的激活诱导的炎症微环境
■ 激活免疫系统的抗肿瘤活性
刺激免疫系统的抗肿瘤活性已被广泛用于防止肿瘤进展，在免疫治疗策略中，GM-CSF 因子的应用尤为突出。GM-CSF 可刺激巨噬细胞和树突细胞上的抗原呈递，进而刺激了抗癌抗体的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)。此外，靶向肿瘤细胞的免疫反应还在于靶向免疫检查点抑制剂。免疫检查点的靶向/抑制主要集中在细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 以及程序性死亡 1 受体 (PD-1) 及其配体 PD-L1，如 Ipilimumab、Pembrolizumab。
靶向外泌体
癌症衍生的外泌体 (CCEs) 是肿瘤微环境形成的重要参与者，在癌症和基质细胞之间的细胞间通讯中具有重要作用，这将导致肿瘤微环境的成熟和肿瘤的生长和增殖。
图 3. 癌症衍生的外泌体介导的肿瘤微环境过程
总结：
癌症的发展是一个复杂的生物学过程。从各类实验可以发现癌细胞在大多数情况下，其生长依赖于局部微环境。肿瘤微环境是由癌细胞和基质细胞逐渐启动和建立的。癌细胞和基质细胞之间的相互作用通过细胞间接触或微环境中的可溶性小分子促进癌症进展。在这个过程中，癌细胞通过这些相互作用改变了基质细胞的一些特性。反过来，改变的基质细胞以类似的方式影响癌细胞的行为。而所有涉及的基质细胞以及细胞因子都可能作为微环境正常化的靶点。另外，还可靶向肿瘤微环境代谢相关的靶点 HIF-1α、ROS、IDO 酶等。
目前正在研究和开发许多方法来使癌症治疗的肿瘤微环境正常化。但毫无疑问的是，同时靶向癌细胞和基质细胞比单独靶向癌细胞更有效，也更具有挑战性。
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