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我们在桓峰基因公众号也推出克隆进化的系列文章，从组织到单细胞的克隆进化分析都有介绍，供大家参考：
Topic 5. 克隆进化之 CITUP
Topic 6. 克隆进化之 Canopy
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关于胚系突变和体细胞突变，最早接触这些事的时候，我也是傻傻分不清楚，相比新手老师也有同样的感觉，那么这期就讲讲傻傻分不清楚的事。
前 言
现代研究表明，所有蓝眼睛的人都有一个共同的祖先。这是因为大约六到一万年前发生的基因突变。突变是构成基因的DNA序列的改变。这种DNA是生物传给后代的遗传物质，是地球上生命延续的重要组成部分。它由不同的成分组成，如糖、磷酸盐分子和氮碱基对。大多数突变涉及到这些部分的顺序或类型的改变，比如取代、删除、氮基的添加，甚至碱基三联体的顺序发生改变，称为移码。DNA中的这种变化被称为突变，是由多种因素引起的，比如在复制过程中DNA的错误复制，环境因素，比如过热或过冷，以及暴露在化学物质或辐射下。这种引起突变的原因被称为突变原。根据发生突变的组织，突变可分为两种类型。当生殖细胞发生突变时，称为生殖细胞突变。生殖细胞参与将遗传物质传递给后代，它们包括形成配子的细胞，甚至是配子本身。不用说，这种突变会遗传给后代。另一种类型的突变可以发生在身体的每一个细胞中，除了上述提到的生殖细胞。这种类型被称为体细胞突变，以它们发生的体细胞或体细胞命名。了解生殖系和体细胞突变之间的差异将有助于更好地理解这一概念。
概 念
胚系突变（germline mutations）
胚系突变是指在人的胚胎发育期已经携带的变异（几乎全部遗传自父母），存在于生殖细胞内具有遗传性，构成人与人的遗传多样性。人体的所有细胞均应带有一致的胚系突变；但并非所有胚系突变具有致病性。
欧洲王室的血友病是这种突变最常见的例子。这种疾病会导致血液无法凝固，甚至会导致人因受伤而流血致死。据说这种疾病是通过维多利亚女王或她父母的生殖细胞传给下一代的。家庭中只有男性成员感染这种疾病。镰状细胞性贫血是骨髓产生的血红细胞呈新月状或镰刀状的一种疾病。它们含有一种不正常的血红蛋白，这种疾病会导致器官损伤，以及疼痛和感染。它在疟疾流行的非洲国家很猖獗。它是由编码血红蛋白的基因突变引起的。当一个人携带这种基因的一个副本时，这种镰刀状细胞是有益的，因为它可以阻止疟原虫在体内的传播。但是，携带该基因的两个副本的人会患上这种遗传性疾病，因为生殖细胞携带了这种突变。卟啉症是一种以皮肤问题和精神疾病为特征的疾病。它是由血红素途径中参与血红蛋白产生的基因突变引起的。仅在南非，就有超过8000人携带这种突变基因，人们认为这种基因来自一对夫妇:Ariaantje Jacobs和Gerrit Jansz。这对夫妇在17世纪的某个时候从荷兰移居到南非，他们中的任何一个都通过生殖细胞将突变的基因遗传给了后代。
体细胞突变（somatic mutations）
体细胞突变（somatic mutation）是指患者某些组织或者器官后天性地 发生了体细胞变异，虽然它不会遗传给后代个体，却可以通过细胞分裂，遗传给子代细胞。体细胞突变对肿瘤的发生发展有关键性的作用 ，并且它也是制定肿瘤癌症靶向治疗措施的关键所在。
体细胞突变的最好例子是癌症的发展。由于某些致癌物质，如紫外线、辐射、化学暴露等，原癌基因发生突变。这种基因控制着细胞分裂的速度，突变的影响表现为细胞不受控制的快速生长。这就导致了肿瘤的形成。如果肿瘤细胞的DNA被测序，那么突变的基因将在所有细胞中被发现。然而，这种突变不会遗传给后代，因为它不会发生在生殖细胞中，比如精子或卵子。Coat ' s disease是一种疾病，它会导致眼睛视网膜中血管不受控制地形成，从而导致失明。它是由控制血管发育的NDP基因突变引起的。这种突变发生在眼睛的单个细胞中，不具有遗传性。眼睛虹膜中出现棕色斑点，头皮上出现缕缕白发，这些都是无害的体细胞突变。在这两种情况下，分别编码虹膜颜色和头发颜色的基因都发生了突变。这种突变只发生在单个细胞中，正如前面所解释的，通过无性细胞增殖，突变区形成。由于颜色对比，它们可以与周围的野生型细胞明显区分。尽管存在这些主要的差异，但体细胞突变可以在植物中遗传，就像生殖系突变一样。这是因为，配子和植物的身体组织都起源于分生组织。这一特性已被园艺师利用在生产红苹果品种美味。当一棵特定的苹果树显示出有益的体细胞突变时，它的枝条被剪下来并嫁接到一棵正常苹果树的茎上。当这个嫁接建立后，它的枝条同样地嫁接到其他苹果树上，从而将有益的突变也传播到其他苹果树上。
基因突变的检测
当医生面对患者的时候，经常会说，我们需要弄清楚你的肿瘤是由体细胞突变还是生殖系突变引起的? 为了保护您和您的家人，需要搞清引起肿瘤的原因。一个正在接受癌症治疗的病人很可能听说过这个短语:体细胞突变或生殖系突变。检测基因突变在治疗癌症患者中起着重要作用。种系突变是我们从父母那里遗传来的，体细胞突变具有肿瘤特异性。
对于癌症患者:生殖系和体细胞突变都很重要，但大多数测试都是针对体细胞突变进行的。某些基因，例如BRCA基因(种系)在开出PARP抑制剂处方之前要进行检测。
实例解析
对于突变类型的可视化，我们可以采用IGV软件来看，可以清晰的看出来突变类型，以及覆盖的Reads数，也方便大家整理可视化实证，证明突变的存在。
体细胞突变例子
例子 1：
例子 2：
Floating-Harbor综合征1例，Floating-Harbor综合征（FHS）是由于SRCAP基因突变引起的常染色体显性遗传病。该文报道1例FHS患儿的临床特点。患儿为11岁7个月的男孩，因发现身材矮小8年余就诊。患儿表现为特殊面部特征（三角脸、嘴唇薄、长睫毛）、骨骼畸形（手指弯曲）、语言表达障碍、骨龄落后。基因检测显示SRCAP基因存在新发c.7330C > T (p.R2444X)杂合突变。根据患儿特征性的临床表现及基因检测结果，患儿确诊为FHS。FHS临床罕见，容易漏诊及误诊，基因检测分析有助于FHS患儿的临床诊断。
胚系突变例子
例子 1：
血友病A（Hemophilia A,HA） 是一种X 连锁隐性遗传性凝血功能障碍性疾病，患病率为1/5 000~10 000。患儿6 检出基因型p.His1202LeufsX16（c.3666delA），其母亲为杂合子，该基因型在HAMSTeRS、人类基因突变数据库以及美国国立生物技术信息中心等数据库中均未能检索到，50 例正常男性中亦未检测到相同基因变异，NCBI 数据库未检索到多态性基因记录，提示为新突变类型。
例子 2：
本研究来自一个具有兄弟两人的近亲家系，兄弟两人均已婚但多年未育，临床诊断结果显示两人的精子形态和精液常规都表现正常，女方各项检查也都正常，但经过多次ART治疗，均呈现胚胎发育停滞，无有效胚胎可用，最后都通过供精IVF的方式，获得了健康后代。以上临床信息，排除了女方因素，可能是单纯的男方因素而导致的早期胚胎停育。研究人员对这一家系进行全外显子测序分析，发现兄弟两人均携带ACTL7A的纯合错义突变，如下：
References:
Zhang H, Feng M, Feng Y, et al. Germline mutations in hereditary diffuse gastric cancer. Chin J Cancer Res. 2018;30(1):122-130.
Xiu W, Zhang Q, Yu M, Huang Y, Huang M. Case Report: Outcome of Osimertinib Treatment in Lung Adenocarcinoma Patients With Acquired KRAS Mutations. Front Oncol. 2021;11:630256. Published 2021 Apr 22.
LI Rong-Min, LU Ya-Chao, LI Zhen, et al. Floating-Harbor syndrome: a case report and literature review. Chinese Journal of Contemporary Pediatrics, 2019, 21(12): 1208-1211.
LIANG Wei-Ling, WEI Hong-Ying, LIAO Ning et al. Relationship between genotypes and clinical phenotypes in patients from 7 hemophilia A families[J]. CJCP, 2015, 17(9): 903-907.
Xin A, Qu R, Chen G, et al. Disruption in ACTL7A causes acrosomal ultrastructural defects in human and mouse sperm as a novel male factor inducing early embryonic arrest. Sci Adv. 2020;6(35):eaaz4796. Published 2020 Aug 28.
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