几个月前，椰菜君曾谈到，哈佛大学的两位青年才俊，在露西·沙利文提出部分自闭症患者存在发烧效应的40年后，使用MIA老鼠作为自闭症模型，首次在实验室里面重现了这一效应，还从机理上揭示了白介素-17A在发烧效应中的核心地位。
本公众号的读者中，有位家长很早就注意到孩子有显著的发烧效应，但却苦于孩子基本上不发烧！不论春夏秋冬，不论风吹雨打，周围人都发烧遍了，我自巍然不动，闲庭信步。因此他对上述研究极感兴趣，频频追问椰菜君，想知道可有后续研究结果。当然，他最期望的是，两位青年才俊能尽快搞出一种药物，给孩子服用了，就能出现发烧效应的结果。不指望彻底治愈，能达到发烧时的“接近正常孩子状态”，那也是极好的。
家长的急切心情，椰菜君完全理解，只是和青年才俊相距极远，除了密切关注研究论文和新闻，努力科普之外，真是别无它法来回报关注。所以今天一看到新研究论文出来，第一时间写了这篇。
在进入主题之前，需要强调一下，青年才俊的研究，使用的是MIA小鼠——这是一种自闭症动物模型，也就是说用动物来模拟自闭症患者。鉴于自闭症是一种高级神经活动障碍，社交意愿和能力位于核心，而小鼠并不能算作一种社会性动物，那么研究者所观察的小鼠的特定活动，是否确实对应和反应人的社交活动？这种小鼠能不能、能在多大程度上模拟自闭症患者，是值得认真考虑的。事实上，MIA小鼠也被用来作为精神分裂症的模型动物。
青年才俊能不能如这位家长所愿，搞出一个引起发烧效应的自闭症药物，取决于MIA小鼠在多大程度上模拟了这类自闭症患者。当然，我们对此怀着最大的期待。
如本公众号之前文章所说，美国约翰霍普金斯大学的Paul Talalay教授，美国两院院士，在2014年所进行的莱菔硫烷治疗自闭症临床研究中，基本假设就是莱菔硫烷能够在某种程度上模拟发烧——某种意义上这位家长所寻找的东西。但这个假设，是基于当时对发烧的生理基础的理解，以及对莱菔硫烷生理作用的理解，所做出的。虽然观察到不错的治疗效果，但并不能证明莱菔硫烷确实就模拟了发烧。
一个比较奇怪的事情，就椰菜君所知，是在这项临床研究之前、之后、到目前为止，没有任何人用任何一种自闭症动物模型测试过莱菔硫烷。开篇说的这两位青年才俊，按理讲很容易在研究中增加这么一个实验，但并没有做。因此，莱菔硫烷和白介素-17A之间有什么关系，是不是和引起发烧的脂多糖一样，导致MIA小鼠的白介素-17A显著升高，咱也不知道。 不过咱敢想🤪。
在Paul Talalay教授去年驾鹤归去之后，约翰霍普金斯大学那里仍旧还在继续研究莱菔硫烷。Talalay教授的得力助手Jed W. Fahey教授，刚刚在《Scientific Reports》 上发表了一篇关于莱菔硫烷和自闭症的论文，其中引起椰菜君兴趣的，是这么一个结果。
研究者采集培养了多位健康志愿者的外周血单个核细胞（包括T细胞、B细胞、NK细胞和单核细胞），给以不同浓度的莱菔硫烷，然后检测他们认为重要的指标，也就是一些重要蛋白质水平的前后变化，是变多了还是变少了。
上图中被莱菔硫烷明显上调的这三个，AKR1C1、NQO1、HO-1，都是之前已经研究过的，是莱菔硫烷所激发的二相酶——大家喜闻乐见的清除自由基、排毒的那些酶。
椰菜君用红圈标出的这个HSP70，叫做热休克蛋白70；不过它并不让人休克，正确的含义是“热应激蛋白”，是在体温升高时，细胞为自保而快速制造的一类蛋白质；它们的重要作用之一是保驾护航，维持许多关键蛋白质的结构在温度升高时不至于散架。当然，平时它们的主要功能是帮助许多蛋白质找到自身的正确位置结构，被称作“伴侣分子”——其实叫“保姆分子”可能更好。从图可见，健康人的HSP70水平基本不受莱菔硫烷的影响，并且各位志愿者的数据只存在很小的波动范围。
这些研究者又分析了6位谱系志愿者服用莱菔硫烷前后的血样，是这么个结果：
图看起来稍微有点费劲，这是6位谱系志愿者服用莱菔硫烷后/前，血液中5种蛋白质表达水平的相对变化倍数的分布，每个点代表一位志愿者的数据。可见对于HO-1、AKR1C1和HSP27，6位志愿者的数据分布在一个狭窄范围之内；但是HSP70就比较特殊，6位谱系志愿者，有4位的数据落在1~2这个小范围之内，变化有，但不巨大；然而有一位谱系志愿者数据的变化却有将近9倍！
研究者并未对此做深究，可能是认为样本数太小，区区6个人，出现这样的情况是偶然因素，没必要解释。但椰菜君觉得，或许这位志愿者正巧是一位有发烧效应的谱系患者呢？
在早期的论文中，Paul Talalay教授预期莱菔硫烷能够模拟发烧的一个支持点就是，莱菔硫烷可以刺激细胞生产热休克蛋白，就和细胞在发烧时做的一样。但这个支持点来自体外细胞实验，缺乏人体研究的支持。那么，Fahey教授的这项研究，可能就补上了这个缺陷。如果这位志愿者确实有发烧效应的话，就更说明问题了。
椰菜君还读到一篇新近的有趣论文，作者研究了一种白介素-23的结构问题。他们发现，白介素-23由俩个部分组成，在合体过程中，需要有“伴侣分子”，如HSP90的帮助。
那么白介素-23有什么作用呢？这就到我们关心的发烧效应了。白介素-23的一个重要，或者说主要功能，是刺激T17细胞制造白介素-17A。
我们或许可以设想这么一个场景：细胞制造了一些白介素-23的部件，需要HSP90等“保姆”来把它们给拼到一起；平时“保姆”的数量有限，反正身体没有发炎也不急着要白介素-23，大家就从容不迫一起度过美好时光。在紧急情况下，比如发烧，细胞唰地动员起来，制造出更多的HSP90，可能也有更多的白介素-23的部件，并火力全开组装，然后像多米诺骨牌一样，引起白介素-17A等等的制造。那么由此可以想见，在莱菔硫烷的作用下，白介素-23的部件可能并没有增加，但“保姆”HSP90多了，那装配速度可能会比较明显地增加，那么就可能会导致白介素-17A制造增加，但不会有发烧时那么强烈，毕竟是模拟。。。
上述猜测有没有道理，抑或全是瞎扯，有待专业人士指正，当然更希望有专家学者能够付之以实践，毕竟找一些谱系患者，再一些有发烧效应的谱系患者，检测一下白介素-23、白介素-17A等等指标，应该不是一件难事，毕竟除了钱，技术都是现成的。如果确实如此，相信对由发烧效应出发，找到自闭症药物——并不限于莱菔硫烷，即使只对部分患者有效，也绝乎是一件功德无量的好事。
参考文献：
Biomarker Exploration in Human Peripheral Blood Mononuclear Cells for Monitoring Sulforaphane Treatment Responses in Autism Spectrum Disorder. Sci Rep. 2020 Apr 2;10(1):5822.
The molecular basis of chaperone mediated interleukin 23 assembly control. Nat Commun. 2019 Sep 11;10(1):4121.
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