初唐四杰中，命途多舛是标配，但仔细一想，卢照邻的人生绝对是最悲苦的。
卢照邻出身范阳卢氏，常为自己是“衣冕之族”而感到自豪，但就像出身弘农杨氏的杨炯一样，他们只是豪门望族里，被遗忘和冷落的支系。
出身可以给予他们更多的家风熏陶，却不能给予他们更多东西。
卢照邻是凭才华当上了邓王府的典签（掌管文书）一职。邓王李元裕是唐高祖李渊的第十七子，曾在王府中公开说，西汉梁孝王有司马相如这样的大才子做幕僚，而卢照邻就是我的司马相如。
但纵有邓王的欣赏，满腹才学的卢照邻仍然不满于现状。他有一股建功立业的冲劲，却始终找不到安放的位置。
他眼中的帝都长安，尽是王侯贵戚的骄奢淫逸和权力倾轧。在传世名作《长安古意》中，他对长安的名利场进行了渲染铺陈，末了，他写道：
节物风光不相待，桑田碧海须臾改。
昔时金阶白玉堂，即今惟见青松在。
寂寂寥寥扬子居，年年岁岁一床书。
独有南山桂花发，飞来飞去袭人裾。
一切庸俗的任情纵欲，毫无底线的倚仗权势，终究会在时间的碾压下烟消云散，声名俱灭。只有汉代大文豪扬雄的故居，还有终南山的桂花，虽然寂寥，备受冷落，但它们留了下来。
瞬息与永恒的命题，在他这里有了答案。
离开邓王府后，卢照邻命运急转直下。不久，因“横事被拘”，飞来横祸，下狱。幸有友人救助，才得以出狱。
随后，被贬到益州新都（四川成都附近），担任县尉（类似于公安局长）。虽然内心无比郁闷，卢照邻仍旧坚守他认为最重要的东西，比如“天真本性”“浩然之气”。
蜀中老人见卢照邻腹有诗书气自华，问他为什么“不怀诗书以邀名”？卢照邻回答说：“岂恶荣而好辱哉？盖不失其天真也……虽吾道之穷矣，夫何妨乎浩然？”
在写给益州官员的诗中，卢照邻把自己比作北方来的一只鸟，但这只鸟特立独行，从不同流合污，从不苟同世俗：
不息恶木枝，不饮盗泉水。
常思稻粱遇，愿栖梧桐树。
智者不我邀，愚夫余不顾。
所以成独立，耿耿岁云暮。
但是，命运之箭，从未放过这只独立的鸟，这个内心坚定的落魄诗人。
在益州后期，卢照邻患上“风疾”，一种能把人折磨至死的疾病。
从卢照邻自己的描述中，我们知道他患病后的身体状况：身体枯瘦，五官变形，掉发，咳嗽，四肢麻痹，肌肉萎缩，一手残废，走路浑身哆嗦，长年卧床导致局部肌肉腐烂，奇痛无比……
人生的最后十年，卢照邻拖着这样的病体残躯度过。
他原本有强烈的求生欲，曾五次更换地方，求医问药。还曾拜药王孙思邈为师，后者为他调理疾病，讲解为人之道。然而，就在他为治病四处奔走之时，他的父亲突然去世，卢照邻悲痛万分，连吃下的药物都呕吐了出来。
父亲去世后，卢照邻的整个家庭几乎陷入破产境地。为了购药治病，这个孤高的才子，不得不向洛阳名士乞求资助。而有限的资助，竟惹来了交朋结党的争议，卢照邻悲愤欲绝，却不得不辩解，说自己抱病多年，不干时事，形同废人，怎么会参与朋党之事？
贫病彻骨，故友疏远，世态炎凉，人生已无可留恋。他不无悲伤地说，上天恩泽虽广，可叹容不下我这一生；大地养育虽多，对我的恩情已断绝在这一世。
他最后写下的文字，锥心刺骨，沉痛至极：
岁将暮兮欢不再，时已晚兮忧来多。
东郊绝此麒麟笔，西山秘此凤凰柯。
死去死去今如此，生兮生兮奈汝何。
岁去忧来兮东流水，地久天长兮人共死。
剩下的日子，绝望的卢照邻倾其所有，在河南禹州具茨山下，“买园数十亩”，给自己挖好了坟墓，并请人疏浚颍水。他有时会躺到坟墓中，如同死去。
某日，与亲人诀别后，抱病十年的卢照邻，平静地踏进了滔滔的颍水。
明朝人张燮说：“古今文士奇穷，未有如卢升之（卢照邻）之甚者。夫仕宦不达，则亦已耳，沉疴永痼，无复聊赖，至自投鱼腹中，古来膏肓无此死法也。”
马茂元说，卢照邻忽而学道，忽而为仕，忽而仕，忽而隐，终于在无可奈何的矛盾与病魔缠绕的苦痛中，用自杀方式结束了悲凉的一生。
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