许晓椿：生物样本库与细胞治疗的发展与应用

生物样本库与细胞治疗、精准医疗以及转化医学等一系列前沿医学的发展密切相关。顾名思义，生物样本库就是把人体的生物学样本以及相关联的数据整体保存下来，用于未来基础研究或者临床研究以至于个性化医疗的应用发展中。2009年，《时代周刊》概述了影响人类社会发展的十个重要思维，其中第八个就是生物样本库。

二次世界大战以后，全球生物医药的发展经历了小分子药物时代和大分子药物时代，近五年进入了细胞治疗的时代。那么，在新的生物医药时代里，全球生物样本库和细胞治疗经历了怎样的发展？未来的走向如何？9月19日，博雅控股集团董事长许晓椿博士接受了生物谷《2018年生物样本库网络研讨会》的邀请，深入分析了全球生物样本库与细胞治疗的发展与应用。

生物样本库是基础医学和临床医学的基石

生物样本库根据所保存的样本不同，可以分成血清、DNA、蛋白、体液、尿液、骨髓血液、细胞组织，或者更高级的临床级细胞制品——脐带血干细胞制剂、免疫细胞制剂体以及其他体细胞制剂等样本库。

如果把这些不同的样本从更大的方向进行分类，那么可以分成研究型的和临床型的生物样本库。研究型生物样本库主要为基因组信息的研究以及疾病机理的研究提供服务，通过大数据以及生物信息学来获得基础研究的数据理论以及机理。在生命科学基础研究领域，研究型生物样本库的应用十分普遍，例如在研究过程中将不同规模的样本低温存储在样本库中。

而临床级别生物样本库保存的是大量的细胞制品或细胞药物，包括临床级细胞制品、脐带血、干细胞制剂、免疫细胞制剂以及CAR-T细胞制剂等，这些制剂更多是用于临床应用。

临床级生物样本库的发展跟细胞治疗密切相关，在近20年才真正发展起来。人们常见的骨髓库、精子库、造血干细胞库等都是临床级生物样本库的经典案例，代表着这些生物样本库里的样本今后适用于疾病的治疗。

临床级生物样本库将成为细胞治疗中心的核心模块

过去30年，临床级生物样本库的发展跟自体细胞的发展密切相关。从美国骨髓移植学会过去30年细胞移植的数据统计来看，80年代后期细胞移植开始出现高速发展，这代表了自体骨髓移植发展的形势。正是自体细胞移植的发展带动了自体细胞存储的发展，也带动了临床级生物样本库的发展和应用。

1992年全球第一家造血干细胞库在纽约成立，此后全球各地兴起了将近600多家注册在案的临床级干细胞。干细胞技术的高速发展，代表着一个新时代的到来，即细胞治疗时代的到来。干细胞技术所带动的细胞治疗在全球正风起云涌，处在行业爆发点前夜。无药可治的重症顽疾对医疗的需求将引发细胞治疗产品庞大的市场需求，以干细胞、再生医学、免疫细胞治疗为核心的细胞治疗正在高速发展。

2013年，《科学转化医学》杂志提出，细胞治疗是生物医学的下一个核心支柱，从宏观意义上分析了整个产业的发展趋势。过去五年，细胞治疗代表了一个的新时代发展，这不是一个五年或者十年的短期热潮，它会代表未来30年的一个大发展方向。在新的时代里，生物样本库的重要性随着转化医学、精准医学和细胞治疗技术的高速发展而大幅提高。

未来临床级生物样本库将成为细胞治疗中心的一个核心组成部分。这并不是一个简单的设想。目前美国大的医学中心已经普遍设立了细胞治疗中心，而这些细胞治疗中心都普遍具备了临床级生物样本库的核心功能。未来临床级生物样本库的意义将超出传统意义的样本存储，将成为细胞治疗中心的核心模块。

具体而言，未来的细胞中治疗中心应该包含四大核心模块。一是非常优秀的临床资源和临床治疗能力；二是高效的生物制备能力，特别是高效的细胞制备能力；三是有效的临床级生物样本库；四是针对这些生物制剂提供非常领先的临床研究和应用，以推动细胞治疗等对病人的实质性改善。

临床级生物样本发展的核心要素

临床级生物样本库实际上是一个系统，它不是简单地把生物样本存在液氮中，也不只是把临床的病理有效记录下来，它包括了整个运营系统，需要统一的质量标准体系，核心是为了提高临床级生物样本的质量安全以及质量标准。生物样本库发展的另一个重要因素是自动化技术的应用，自动化技术大幅提升临床级生物样本库的样本存活率和稳定性，是未来的趋势。

（1）需要完整的质量标准体系

临床级生物样本库需要完整的质量体系和配套体系来达到高水平的保存，因此它必须与质量标准体系紧密联系。

对于质量标准体系，人们熟悉的是国际标准体系，包括美国血库协会的AABB标准。美国血库协会创立于1947年，是由从事输血及细胞治疗行业人士和机构组成的非营利国际认证组织，是涵盖干细胞采集、处理、储存及发放的全方位全球最高标准认证。AABB评审组织会对整个流程中将近300多个不同的节点进行监控，细胞的分离制备的原料药品质、细胞入库后的质量监控等都有严格的要求。AABB标准被认为是全球最谨慎的国际基准。近年来，中国已经有一批机构通过了AABB标准认证，其中包括博雅。

另一个国际标准体系是FACT，即国际细胞治疗认证协会的质量标准体系，它跟AABB起到同样的作用。此外，美国病理学家协会CAP和世界卫生组织NRL实验能力测试和认证等，这一系列都代表着临床级生物样本库的质量标准体系。这些体系是对生物样本存储达到质量要求的基本认可。

为什么国际标准体系对于临床级生样本库非常重要？因为建立统一的国际标准可以减少了临床应用中的质量差异性，提供统一的产品质量，增加不同临床研究之间的数据可比性和可信度，提供了更好的病人安全和合规性。例如，通过国际标准体系的临床级干细胞库，它们的细胞存储质量达到了基本的要求，这也是行业的基础要求。

（2）自动化是未来的发展趋势

对于临床级生物样本库，另一个重要的要素就是自动化技术的应用。临床级干细胞库必须要达到一定的质量标准以及一定的细胞活性。通过采用自动化技术，可以大大的降低人为的差异，降低人为过错或者人为因素带来的外来污染，使回收率更加稳定。

在处理大量细胞时，自动化设备及平台具有很大的优势。以博雅旗下的全自动造血干细胞分离AXP®系统为例，它起到了几个核心的关键作用。第一，全封闭体系避免了样本跟任何空气或者污染的环境接触，形成了一个安全的环境；第二，可以同时处理6份样本，大大提升了效率。与当前市场上其他将Ficoll进行自动化取得有效分离的系统相比，AXP®系统无论在效率、回收率以及处理速度上均具有比较大的优势。博雅旗下另一款自动化细胞分离设备——专门从事免疫细胞自动化分离X-LABTM系统，也具有相同的全封闭、提高效率等优势。

除了自动化分离系统，临床级生物样本库另一个十分重要的环节就是存储体系。即使是液氮系统也存在手工存储和自动化存储之分。以细胞治疗为例，临床制剂取决于给予病人的细胞质量，细胞的活性直接影响疗效，甚至影响病人的存活率。2009年，美国血库协会发表了传统手工存储系统和全自动单存单取液氮存储系统BioArchive®的比较数据，结果显示，自动化单存单取系统的细胞活性大大领先于传统多存多取的手工存储系统；使用BioArchive®自动化液氮存储系统，病人生存率提升了45%，更适用于临床级细胞制品的存储。由此可见，自动化技术对临床级生物样本库起到了非常关键的作用。

BioArchive®是博雅旗下的全球自动化液氮存储系统，已被用于多个BLA细胞制品的FDA申报。在细胞药物时代，BioArchive®是高端样本的品质保障，其应用会随着临床级细胞制品的更为广泛使用而进入各家医院。

博雅不光是行业里两大核心自动化设备供应商之一，为行业提供了核心技术平台，还面向整个细胞治疗中心提供了细胞治疗和生物样本库的整体解决方案，包括临床级生物样本库整体解决方案、手术室即时系统（Poit of Care）的整体解决方案以及临床级细胞制备的整体解决方案。

结语

随着精准医学时代的开启，尤其是在转化医学迅猛发展的今天，生物样本库的建设逐渐受到了各国的重视。生物样本库为细胞治疗、基因治疗等个性化疗法的开发提供了丰富的生物样本和个人数据，推动着心血管疾病、血液病、免疫系统疾病、糖尿病以及恶性肿瘤等重大疾病的治疗进展。

未来，临床级生物样本库要解决的重要问题在于临床级生物制造。传统上的生物制造一直偏向于手工，手工操作会带来不稳定、生产效率低以及成本高三大问题。只有自动化技术的应用，才能有效提高质量以及降低生物制造的成本，最终让患者受益于高质量的个性化疗法。

博雅不仅为生物样本库及细胞治疗的发展提供所需要的所有自动化设备，还提供了后台运营的整个数据库系统、实验室运营系统等。全球上百家干细胞机构均采用了博雅旗下的自动化干细胞分离和存储技术，这些自动化设备已经支持着纽约血库、安德森癌症研究中心、杜克大学等全球领先的细胞治疗中心生物样本库的建设。此外，博雅希望通过自身在国际认证方面的优越能力，帮助中国更多机构达到国际质量标准体系，使中国的细胞治疗能够与国际接轨。