椰菜君前几天谈到，人们曾寄予厚望的罗氏公司的自闭症新药Balovaptan，在今年上半年的时候，三期临床未半而中道崩殂。虽然Balovaptan在二期临床中表现不尽人意，三期失败也在意料之中，但对于一个愿意拿真金白银投入自闭症药物的大药厂，罗氏公司的这一失败，真算得上刘玄德折损了关二哥，的的确确让关注自闭症药物的人士和患者家长感到非常非常地沮丧。虽然还有一些小药企在忙着，但不好说是指佛穿衣、靠佛吃饭，也和打酱油错不了太远。
难道自闭症药物研发，真要陷入蜀中无大将，廖化做先锋的境地吗？
事实上，除了罗氏公司，还有一个巨无霸药企，J&J，就是卖婴儿爽身粉的强生公司了，也有一个处于临床二期的在研自闭症药物JNJ-42165279，只是尚不可预期结果。
和罗氏公司的Balovaptan试图影响血管加压素水平的正经路子不同，JNJ-42165279的路子比较野，试图冒充大麻。。。
当然一个巨头药企，强生肯定不会违法乱纪去仿制大麻了。JNJ-42165279想做的，和大麻里面的CBD——也就是此前在《CBD——偷情的快乐你想象不到》中谈过的大麻二酚，要干的，其实差不多。
既然提到CBD，那不得不提提四氢大麻酚THC。就是大麻里面那个叫你嗨，叫你飞，叫你爽歪歪的东西。
既然提到爽歪歪的THC，那不得不提提內源性大麻素系統了，不得不提到大麻素受体、内源性大麻素，还有代谢酶了！
说太多细节容易烧脑，总之我们需要知道的是，当我们的神经细胞过于冲动或者过于懒惰的时候——各种神经递质比如多巴胺、GABA太多了一些，这个內源性大麻素系統就会开始工作，力图把神经细胞给带回正途。
大致是这么一个模式：
某一个神经细胞从前面一个神经细胞那里持续不断地接受了某种神经递质，比如说兴奋性的多巴胺，它兴奋是感到兴奋，但一直这么兴奋，就发现情况不大对劲，😳，上家不会是闹毛病了吧？咋一个劲开胡？不知道对门领导一晚上没胡一把吗？这牌再打下去，有人要掀桌子了！得让上家知道！别那么嗨了！
怎么做的呢？它会释放出一些内源性大麻素。
这些内源性大麻素很快穿过两个神经细胞之间的空隙，和上家神经细胞表面的大麻素受体结合——犹如在桌子下面用力踢了一下上家。
上家神经细胞收到信号后，恍然大悟，不胡了！开始清理过多的神经递质，下家就感到一切正常了。
这么一来，失衡的神经递质就给矫正过来，这牌就能继续欢乐地打下去了。
当然，要是不断接受的是抑制性的GABA，也是一样处理。
同其它神经递质不同，由于内源性大麻素属于抗险救灾性质，因此不可久留——一直踢上家的腿，踢断腿事小，被领导当成玩老千事大！因此任务完成后必须立即就地解散——被代谢酶给降解掉。
至于大麻里面的四氢大麻酚THC呢，由于某种巧合机缘，和人体的大麻素受体结合得特别紧，紧到比内源性大麻素还结合得紧，还难以会被代谢酶给降解掉。所以呐，您要是飞了叶子，这THC就紧紧地巴在您神经细胞的大麻素受体上面，这神经细胞它不知道这是假救灾队啊，就一个劲地自我调整到最舒服的状态。。。于是您感到从头顶到尾巴尖都非常地清透。。。于是环境中的一点点小事，到您这里都是大事。。。要是在聚会嗨，到您这里就是巨嗨。。。
OK，总之，这个內源性大麻素系統，对我们的神经活动影响是非常大的，所以假如出现问题的话，毫无疑问会导致精神状态的改变；当然，反过来想，要是精神状态有些问题，人们显然也会怀疑內源性大麻素系統是不是出了什么问题，能不能修理。
因此呢，有人试图在自闭症和內源性大麻素系統之间建立联系，也是非常合乎道理的。比如，有研究发现，在自闭症患者和NT之间，血清中的几种内源性大麻素，比如AEA、OEA、PEA，似乎普遍偏低一些：
当然，是因为内源性大麻素偏低了才患有自闭症呢，还是因为患了自闭症才会内源性大麻素偏低，这还没有搞清楚，但这不失为一个可能的治疗方向，缺什么，补什么嘛。
直接补内源性大麻素是不现实的，因为会被代谢酶很快给清除掉；上四氢大麻酚THC呢，拜托，没人想去蹲大牢！这时候CBD就跳出来了！因为CBD可以抑制代谢酶的活性，这样内源性大麻素不会被快速清除，能多维持一段时间，也就相当于提高了内源性大麻素的水平。
不过CBD依然是一种严格管制的玩意儿，没公司想去惹这些麻烦。但是，虽然CBD被管制了，咱模仿CBD的功能不成吗？咱搞一个代谢酶抑制剂不成吗？监管虽然严格，也管不到这上面来啊？
被选中的代谢酶叫FAAH，主要功能是降解内源性大麻素AEA。由于直接作用于內源性大麻素系統，因此FAAH抑制剂的研究真是不少，有头有脸能在维基百科上露个小脸的，也有差不多30个，还不说那些只能在研究论文里面弄个代号的有多少了。这其中呢，就有强生的JNJ-42165279，也是唯一打算用来治疗自闭症的。
强生早在2015年就开始JNJ-42165279的研究了，虽然不是自闭症而是焦虑。但中途却因为葡萄牙一家公司的同类药物BIA 10-2474在临床中出了大事故——五位受试者出现严重反应，其中一位脑死亡，而不得不紧急叫停，等待弄清楚原因（脱靶，就是药物除了预期的靶子FAAH外，还打中了其它的靶标，导致可怕的副作用）。因此，当前JNJ-42165279用于自闭症治疗的二期临床研究，虽然开始于2018年，却预期要到2022年才能完成。
比较乐观的看法是，研究FAAH抑制剂的人很多，既有大学的研究组，又有创业的药企，更有强生这样的巨无霸，因此弹药是充足的！如果JNJ-42165279的实验效果好，强生自己，还有其它药企和研究者，一定会快速跟上去；即使不怎么好，人们也可以期待强生简单地更换一个抑制剂，再次实验。
该临床详细信息在这里：
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03664232
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