建昭三年（公元前36年）
夏，六月十九日，扶阳共侯、宰相韦玄成薨。
秋，七月，匡衡为宰相。十四日，卫尉李延寿为御史大夫。
冬，派西域都护、骑都尉、北地人甘延寿，副校尉山阳陈汤出击，击斩郅支单于于康居。
当初，郅支单于自认为匈奴汗国是一个大国，威名远扬，颇受其他国家的尊重，又趁帮助康居王打败乌孙军，变得十分骄傲。因此，康居王不再像当初请郅支到康居国时那样尊敬郅支（当年双方敬重得互送女儿为妻），郅支单于一怒之下，杀了康居王的为郅支当妻子的女儿以及康居国贵族、平民一共几百人，有的还被砍断四肢，扔到郅支的都城赖水河里（即今哈萨克斯坦的塔拉斯河。郅支单于西迁康居，建都在赖水畔）。郅支还强迫康居人为他修建城墙，每天有五百名工匠施工，历时二年才完成。郅支为了反客为主，到时灭掉康居，派使节前往阖苏、大宛两国，责令每年向他进贡。两国因畏惧不敢不给。
汉朝前后派出三批使者前往康居赖水城，向郅支追查送郅支儿子回来的使者谷吉等人的遗体下落。郅支不仅不说，反而围困汉使进行羞辱，并且不接受元帝的诏书，只是通过汉朝的西域都护上书，说：“居住的地方环境恶劣贫瘠，愿意归顺强大的汉朝，还打算再派儿子到长安当人质。”其态度傲慢。
陈汤为人，沉着勇敢，深谋远虑，又喜建奇功，与甘延寿商量说：“边境各个民族都畏惧匈奴，这好像成为了西域人的天性。西域各国原本属于匈奴，如今郅支单于的威名远扬，不仅不断侵略乌孙和大宛两国，还经常给康居王出谋献策，企图使乌孙、大宛归顺。如果郅支征服了乌孙、大宛，几年之后西域国家都会陷于危险的境地。郅支单于是一位勇猛而蛮横，喜欢争斗的人，所以他不断取得胜利。日子一久，必将成为西域的灾难。虽然他现在远居康居东部，幸亏他们没有坚固的城堡和强劲的弓弩，这样他们就无法固守。我们如果调动屯田的军队，加上乌孙军队，一直挺进到郅支单于设在赖水河畔的都城下，他想逃没有地方可逃，想守兵力不足，这是千载难逢的功业，我们可以在一天早上完成。”
陈汤的话，让这次同来西征的主帅甘延寿也觉得有道理，准备先奏请朝廷批准。陈汤反对说：“如果甘将军上奏，皇上一定会召集公卿商议，远大的策略不是平庸的官僚所能理解的，肯定不会同意。”
甘延寿迟疑，不肯听陈汤的。正好甘延寿久病卧床，陈汤假传圣旨单独行动，征调西域各国军队，加上汉朝在车师屯田的部队。甘延寿听说后大惊，严加阻止，陈汤大怒，手按剑柄，对甘延寿怒斥道：“大军已经会合，你想阻止吗？”甘延寿见生米煮成了熟饭，只好顺从。他俩集结所有的兵力，共有四万多人。
甘延寿、陈汤上书弹劾自己矫诏发兵之事，陈述如此做的理由，然后即日发兵，兵分六路挺进，其中三路从南道行军，翻过葱岭，取道大宛；另外三路由甘延寿亲自率领，从温宿国（位于今新疆阿克苏地区温宿县、乌什县，西部与吉尔吉克斯坦共和国相邻）出发，经北道入赤谷（位于今吉尔吉斯斯坦伊塞克湖州伊什提克城），过乌孙，进入康居边界，挺进到阗池西岸（今吉尔吉斯斯坦伊塞克湖）。
而这时康居国的副王抱阗，率领数千骑兵在乌孙国首都赤谷城以东攻打乌孙国大昆弥，杀、俘共一千多人，抢走牛、羊、马等大批牲畜，然后从后面追上汉军，夺取汉军后部的大批辎重。陈汤命令西域兵迎战，杀了四百六十人，夺回抱阗所掳掠的乌孙百姓四百七十人，交给大昆弥。夺回的马、牛、羊作为军队食物。又抓到了抱阗手下的贵族伊奴毒。
进入康居国东部后，陈汤严明军纪，不准烧杀抢掠。秘密召康居国的贵族屠墨来商谈，向他展示汉朝的武力与决心。一切谈妥之后摆下酒席，共同盟誓，然后送他回去。大军继续挺进，在距新筑的单于城约六十里处安营扎寨。这时，又俘虏康居国另外一位贵族具色子男开牟，让他当向导。子男开牟是屠墨的舅父，也痛恨郅支单于的凶暴。这样汉军对郅支的情况了如指掌。第二天，大军继续挺进，在赖水河畔的单于城三十里处扎营。
郅支单于派人前来汉营质问说：“汉军为什么前来？”汉军接待官员说：“你们的单于曾经上书朝廷说：‘居住环境贫瘠生活困苦，愿意归降强大的汉朝，亲自到长安朝见皇帝。’我皇怜悯单于放弃幅员广大的国土，委屈地住在康居，所以派都护将军前来，迎接单于和妻儿。担心单于的左右受惊暴动，所以不敢直接到达赖水河畔的城下。”
双方使节往返了几次以后，甘延寿、陈汤出面，责备郅支单于的使节说：“我们为了单于，不远万里来到此地，然而，一直到今天，你郅支单于还没有派出一位名王（指匈奴声名显赫的亲王）、显贵来晋见都护将军，接受命令，为什么单于对大事这么疏忽，不讲主人招待客人的礼节呢？我们从遥远的地方前来，人马十分困乏，粮草已经用尽，恐怕无法自己返回，希望单于与大臣商议。”
第二天，大军挺进到单于的都城赖水河畔，在距离三里处扎营，修筑的阵地能看到单于在城上，五色旗帜迎风飘扬，数百名匈奴人披甲戴胄，登上城楼守备。过了一会，又从城中冲出一百多名骑兵，在城下奔驰巡逻；一百多名步兵在城门两侧，结成“鱼鳞阵”，在作战斗演习。城上守军还向汉军挑战说：“来斗吧！”一百多名匈奴骑兵直冲汉营，汉军强弩全部拉满向外。匈奴骑兵看到汉军强大退回。强弩部队射击城门外操练的匈奴军，这些操练者全部退到城内。
甘延寿、陈汤在总攻的命令中说：“听到鼓声大军全部直扑城下，形成四面包围之势，各军记住所分配的位置，开凿洞穴，堵塞射击孔。盾牌在前，戟弩在后，仰射城楼上的守军。”
总攻开始，城楼上的匈奴守军退下。郅支的都城除了内有土城，外部还有两道木城。匈奴人从木城射击，对城外的人多有伤亡。远征军抱薪纵火，焚烧木城。到了夜晚，匈奴数百名骑兵突围，汉军迎头痛击，箭如雨下，全部将其歼灭。
开始郅支单于听说汉军到达，打算离开赖水城。可是，他因怀疑康居王对他怨恨，就会与汉军里应外合，又听说乌孙等西域各国，都派出军队，自以为无处可以投奔，所以他逃出赖水城又返回。并且说：“不如坚守。汉军远征万里，不可能持久。”
郅支单于身披铠甲，在城楼上指挥作战。他的阏氏、夫人有几十人，也都用弓箭射城外的汉军。汉朝的弩兵射中郅支单于的鼻子，而他的夫人也多有伤亡。郅支单于从城楼上下来。午夜之后，木城被攻破，木城中的匈奴军退入土城，登上城头大喊大叫。这时，康居一万多名骑兵前来援求郅支，分散在赖水城附近十多处，环绕城的东西南北四面部署，与城上的匈奴守军互相呼应。乘夜色多次向汉军营地冲击，然而每次都被汉军击退。
天亮时，四面火起，官兵振奋，乘火势大喊，钲鼓之声动地。康居援军再次向后撤退。汉军举着盾牌，从四面同时冲入土城。郅支单于率匈奴男女一百多人逃入王宫，汉军纵火焚烧王宫，官兵争先冲入，郅支单于身负重伤，气绝身亡。军候假丞（代理军候丞的意思）杜勋，砍下了郅支单于的头颅。在王宫中搜出汉朝使臣的符节两柄，以及护送郅支在长安当人质儿子回匈奴的汉朝使者谷吉等人写在帛上的书信。凡是所缴获的金银财宝，谁抢到就归谁所有。杀了阏氏、太子、名王以及在他们级别以下的人，共一千五百一十八人，俘虏了一百四十五人，投降的有一千多人，将这些活人分配给西域十五国这次出兵攻打郅支的国王。
[点评]
整个战争过程非常精彩，有计谋、有勇略、有外交战、有攻城战，陈汤不愧是一个优秀的指挥官。郅支单于能够打败呼韩邪单于、闰振单于、伊利目单于和乌孙王国说明他的战斗力确实很强，在保护单于城的战斗中他也身先士卒，他的十几个老婆登上城楼作战，可见匈奴人的英勇善战，他们天生就是战士，同时康居国还派了一万名骑兵来救助郅支单于，如果郅支单于早一点逃跑，他肯定不会死，有两个原因促使他没有逃跑，一是大军远征补给困难，难以持久；二是怀疑康居与汉结盟，周围已无盟军。当然，这一切都缘自于陈汤的计谋，关门打狗的要诀就是“小敌之坚，大敌之擒”（《孙子兵法·谋攻篇》）。
建昭四年（公元前35年）
春，正月，郅支单于的首级送到长安。甘延寿、陈汤（为了给自己假传诏书一个理由）上书说：“我们曾经听说天下的大道莫过于统一。前有唐尧、虞舜二帝，今有强大的汉朝。匈奴呼韩邪单于已成为我们北方的藩属，只有郅支单于背叛朝廷。他逃到我大夏王国以西，认为我强大的汉军不能使他归顺称臣。郅支单于对百姓残忍，滔天的罪恶罄竹难书。臣甘延寿、陈汤率领仁义的军队，替天讨伐了这个恶魔，幸好有赖陛下的神威，打败敌人，斩杀郅支单于以及名王以下的人。应该把郅支单于的头颅悬挂在长安槁街（据《汉书•陈汤传》解注，师古曰：“槁街，街名。蛮夷邸在此街）蛮夷人下榻的宾馆，用以向万里之外的国家昭示，明犯强汉者，虽远必诛！（谁敢冒犯我大汉王朝，距离虽远也必诛灭！这就是“明犯强汉者，虽远必诛”这一名句的出处了）”
丞相匡衡等认为：“如今正是春天，掩埋尸骨之时，不宜悬挂人头。”（春天是好生之时，监狱都不处决人犯，传统上不宜悬挂人头；春季暴露尸骨，也容易产生疫病，再加之甘、陈二人是矫诏冒险立功，而且抢了郅支单于财宝，都发了大财，匡衡可能也不想让他们太得意。）
于是皇上下诏，将郅支单于人头，悬挂示众十日，然后掩埋，并报告祭祀太庙，赦天下。群臣向皇上祝贺，设酒宴庆祝。
[点评]
这一次战争，汉朝军队大胜而归，进一步巩固了汉朝在西域的权威，确保了在丝路贸易中的主导地位，也开创了西域的新纪元。凯旋归国后，甘延寿、陈汤给刘奭上书，奏书中的一句“明犯强汉者，虽远必诛”，是对意图侵害汉朝国家利益的敌对国家或势力的严正警告，体现了国威、军威，对后世也有深刻、深远的影响。
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