今天跟大家分享的是今年二月份发表在frontiers in Oncology（IF:4.137）上的一篇文章
Identification of Therapeutic Targets and Prognostic Biomarkers Among CXC Chemokines in the Renal Cell Carcinoma Microenvironment
识别肾细胞癌微环境中CXC趋化因子的治疗靶标和预后生物标志物
每年40万的肾癌患者中有17.5万人死亡，肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma,RCC）起源于肾上皮细胞，占肾癌的90%以上。另外，肿瘤微环境中的CXC趋化因子可调节免疫细胞的转运，调节肿瘤细胞的活性，从而发挥抗肿瘤免疫作用，影响患者预后。因此，CXC趋化因子是多种肿瘤的潜在治疗靶点和预后生物标志物，包括RCC。这篇文章主要是基于各大公共数据资源对CXC趋化因子的表达水平、功能、靶标以及与免疫的关系几方面进行分析。
文章的基本流程及其应用到的数据资源如下：
①CXC趋化因子在RCC中的差异表达及预后
ONCOMINE (www.oncomine.org)
GEPIA (http://gepia.pku.cn/index.html)
UALCAN (http://ualcan.path.uab.edu/analysis.html)
②CXC趋化因子的遗传改变，共表达情况和互作网
cBioPortal (www.cbioportal.org)
GeneMANIA (http://www.genemania.org)
STRING (https://string-db.org/)
③功能富集分析
DAVID 6.8 (https://david.ncifcrf.gov/home.jsp)
Metascape (http://metascape.org)
④CXC趋化因子的靶点预测
TRRUST (https://www.grnpedia.org/trrust/)
LinkedOmics (http://www.linkes.org/)
⑤CXC趋化因子和免疫
TIMER (https://cistroes.shinyapps.io/timer/)
结果
1. RCC 患者CXC趋化因子的异常表达
首先用ONCOMINE和UALCAN进行了差异表达分析。根据ONCOMINE，与正常肾组织相比，肾细胞癌组织中CXCL6、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL16的转录水平明显升高，而CXCL3、CXCL7、CXCL13的转录水平明显降低（图1）。根据UALCAN，肿瘤组织中CXCL1、CXCL2、CXCL5、CXCL9等趋化因子的转录水平明显升高，而CXCL12的转录水平明显降低（图2）。
图1.RCC中CXC趋化因子的mRNA水平（ONCOMINE）
图2.RCC中CXC趋化因子的mRNA水平（UALCAN）
利用GEPIA分析了CXC趋化因子的表达水平与RCC的病理分期之间的相关性以及预后分析。发现随着癌症的不断进展，CXC1、CXC5、CXC9、CXC10、CXC11和 CXC13的表达水平上升（图3）。另外预后分析发现CXCL1和CXCL5等差异表达的趋化因子的低表达与患者的较长生存期显著相关（图4）。这些数据表明，这些CXC趋化因子在肾细胞癌的发生发展中起着重要的作用。
图3.CXC趋化因子的表达与RCC病理分期（GEPIA）
图4.差异表达的CXC趋化因子生存分析（GEPIA，以CXCL1为例）
2. RCC中CXC趋化因子的遗传改变、共表达、邻近基因网络和相互作用分析
为了研究CXC趋化因子的作用机制，文章利用cBioPortal，基于TCGA数据库分析了CXC趋化因子的遗传改变、共表达以及网络模块分析；利用GeneMANIA和STRING进行了PPI网络分析。发现CXC趋化因子中大部分存在不同程度的遗传改变和潜在的共表达情况，并提取了50个与RCC中差异表达的CXC的调节和功能显著相关的基因（图5）。
图5.遗传改变，共表达及网络（cBioPortal，GeneMANIA，STRING）
3. CXC趋化因子的功能和靶标
功能方面，文章利用DAVID 6.8和Metascape分析了差异表达的CXC趋化因子及其邻近基因的功能，主要与趋化因子信号通路、细胞因子-细胞因子受体相互作用和ILK信号通路有关（图6）。
图6.功能富集（DAVID）
另外，为了研究CXC趋化因子的作用机制，文章利用了TRRUST和LinkedOmics数据库对差异表达的CXC趋化因子可能的转录因子靶点和激酶靶点进行了探索，发现了三个关键转录因子(RELA、NFKB1和SP1，表1）)和若干激酶靶点（表2）。
表1.CXC趋化因子的转录因子靶标（TRRUST）
表2.CXC趋化因子激酶靶标（LinkedOmics）
4.RCC中CXC趋化因子水平与免疫水平相关
文章最后通过TIMER计算了RCC患者的免疫浸润水平并和CXC趋化因子的表达进行了相关分析，发现差异表达的CXC趋化因子和免疫水平存在一定的相关性（小编以CXCL1为例），CXCL1的表达与CD8+ T细胞浸润呈负相关，与CD4+ T细胞浸润呈正相关。进一步证明了CXC趋化因子通过参与免疫反应来调节肿瘤发展的作用机制。
图7.CXC趋化因子与免疫细胞浸润的相关性
综上，该工作通过利用已有的公共数据库及线上工具对RCC中的CXC趋化因子进行分析，证实了CXC趋化因子可能通过不同的作用机制参与RCC的发生发展，文章中识别到的差异CXC趋化因子及其靶标有助于在RCC的临床研究中选择合适的药物和预后生物标志物。感谢阅读！
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