聊聊沙库巴曲缬沙坦

聊聊沙库巴曲缬沙坦

原创： 万方遒 老万的公众号 7月12日

心衰是心脏泵血功能不足的一种严重疾病。在沙库巴曲缬沙坦问世之前，心衰患者的5年死亡率近50%，并且因为活动受限会使得患者的生活质量急剧下降。全球大约有5000万例心衰患者，美国大约有650万例，并且流行率还在上升，国内预计心衰患者不低于500万人，大部分人都没有治疗，我看了一下沙库巴曲缬沙坦在国内的售价，如下图，大概是每天35元（图中14片每天要2片），全年大概治疗费用1.3万元。500万患者全部服用，极限有650亿，全世界的极限是6500亿人民币或者约900亿美金，按照10%的患者会长期治疗，在世界范围也有90亿美金的峰值，国内65亿人民币的峰值，诺华的沙库巴曲缬沙坦2018年营收大概10亿美金，在美国上市时间是2016年，上市2年就实现10亿美金，增速达到100%，这个产品预计会有100亿美元以上的营收。

沙库巴曲缬沙坦用于治疗慢性心衰，在过去半个世纪中心血管疾病领域普遍取得明显进步，急性冠脉综合征、瓣膜、先天性心脏病、高血压、心律失常的病死率都显著降低，而几乎唯一一个剩下的未征服领域就是发病率和死亡率仍居高不下的心衰。如上一段文字所述，没有沙库巴曲缬沙坦之前，慢性心衰5年治疗的死亡率高达50%，两个患者就会有一个死亡。

此前在心衰治疗中最主流的是所谓 " 金三角方案 "，即血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）+ 醛固酮受体拮抗剂 + β受体阻滞剂，主要用于调节交感神经系统（SNS）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），这其中 ACEI 代表药物依那普利和 ARB 代表药物缬沙坦都是十亿美元量级销售额的重磅炸弹。然而 SNS-RAAS 体系对心衰的效果并不尽如人意，死亡率居高不降，约 50% 患者在诊断 5 年后死亡，十几年来在心衰领域都没有显著进展。

一直到沙库巴曲缬沙坦出来了之后，心衰患者的死亡率才有所下降，沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素受体（ARB）-脑啡肽酶（NEP）的双效抑制剂，由ARB 缬沙坦和 NEP 抑制剂前提沙库巴曲两个分子1：1 结合，前者可阻断RAAS中的血管紧张素II受体，后者的代谢产物可抑制 NEP 作用，发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和尿钠排泄等作用。

RAAS 是人体内重要的体液调节系统，研究证实 RAAS 和交感神经系统的激活在心里衰竭发生发展中起关键作用。ARB （缬沙坦）可以阻断 RASS，发挥舒张血管、降血压、保护血管内皮细胞、抑制交感神经递质的释放、抗动脉粥样硬化、预防和逆转心血管重构等作用。

NEP 是 M13 锌依赖的金属蛋白酶家族的一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，其上带有的锌原子处于酶的活性部位，是一种神经肽的降解酶，可以降解钠利尿肽，并催化肾上腺髓质和缓激肽。NEP活性被抑制后，可以提高钠利尿肽及缓激肽的浓度，使血管扩张，心排出量增加，醛固酮水平下降并抑制 RASS，降低心脏前、后负荷，延缓心肌重构，改善心力衰竭患者的心功能。

在诺华进行的超大型三期临床中（临床数量8442例），沙库巴曲缬沙坦与依那普利头对头比较，首要临床终点是心血管疾病死亡和心衰住院，沙库巴曲缬沙坦较依那普利的心血管疾病死亡率和心衰住院率分别降低20% 和 21%，全因素死亡风险也降低16%。此外，沙库巴曲缬沙坦的降压效果也优于缬沙坦，且表现出良好的耐受性。经过本次临床，沙库巴曲缬沙坦被证明是目前唯一一个在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利的药物，而且表现出更高的安全性。

沙库巴曲缬沙坦于2015年7月获得 FDA 批准在美国上市，并于2017 年 7 月获得 CFDA 批准在中国上市。美国心脏病学会等权威机构已经在心衰治疗指南将沙库巴曲缬沙坦纳入标准疗法。在中国的心衰指南中，沙库巴曲缬沙坦也被列入标准疗法。这将是未来十年心血管领域无人可抗衡的重磅炸弹。

2022年沙库巴曲缬沙坦的专利就到期了，因为这个是一个复方产品，本身缬沙坦专利已经到期，因此在2018年1月，有挑战者举出多个已公开专利或技术文献，表明缬沙坦+NEP抑制剂组合已经是公开技术，涉案专利属于选择发明。现在诺华也向知识产权局申请复议，沙库巴曲缬沙坦2019 年初有石药，天晴，信立泰等企业都在申报上市，南京一心和申报时间最快，应该是最早上市的企业。这些产品都会在2020年下半年获批上市和，一旦上市成功后，看看专利纠纷如何解决，这个产品在国内如果仿制药参与进来，价格会低一些。

信立泰的S086产品也是一款心衰产品，通用名沙库巴曲阿利沙坦，跟沙库巴曲缬沙坦一样，沙库巴曲阿利沙坦是阿利沙坦（ARB）-沙库巴曲（NEP）的复方。这是一个类似沙库巴曲缬沙坦的重磅产品，一旦上市，对应国内极限650亿的市场，至少拿下5%，也有32亿。

沙库巴曲阿利沙坦也有阿利沙坦的优点，降压稳定，副作用小，肝脏负担小等好处，这个产品很可能在副作用方面优于沙库巴曲缬沙坦，一旦确认有这个优点，整个心衰市场沙库巴曲阿利沙坦可不仅仅只有5%的份额那么简单。现在沙库巴曲阿利沙坦已经做完1期临床，头对头实验应该也是对照依那普利，临床的效果看看能不能超越沙库巴曲缬沙坦。管理层争取在2年内完成3期临床报产，申请上市2年，也就是4年后的2023年左右争取沙库巴曲阿利沙坦能够上市销售。

这是一个很重磅的产品，成功上市会改变整个心衰的格局。而且这个产品当前的竞争只有沙库巴曲缬沙坦一个产品，整个竞争格局比单独的阿利沙坦要好很多。