针对SARS-CoV-2变体的广泛反应性抗体可以通过深度学习生成。
一个基于反向卷积神经网络（ACNN）的深度学习框架：交叉反应性B细胞受体网络（XBCR-net）可以直接从单细胞BCR序列中预测抗SARS-CoV-2和其变体的广泛反应性抗体。
XBCR-net由两部分组成，第一部分通过三分支ACNN提取抗体-抗原相互作用的相关特征，第二部分通过残余结构多层感知器预测抗体与抗原（14个不同的RBD序列）的结合概率。
为了评估XBCR-net对看不见的变体的适应性，使用新的Omicron变体(BA.1, BA.2和BA.4)的RBD和142种抗Omicron单克隆抗体（包括治疗性抗体LY-CoV016、AZD- 1061、REGN10933和S309）进行测试。
然后，我们使用XBCR-net从冠状病毒患者（GSE171703，没有被Omicron变体感染）的单细胞BCR数据集中预测野生型（WT）SARS-CoV-2和VOC结合物。基于预测的SARS-CoV-2结合物和Oimicoon变体结合物80%的HCDR3序列相似性，我们鉴定了153和89个聚类（图1b）
三个集群的大小>8，预计对SARS-CoV-2和Omicron变异都有交叉反应。
占主导的聚类（聚类1）与IGHV1-58编码的一个研究充分的公共克隆型高度趋同，包括治疗性抗体替沙吉维（Tixagevimab），被报道可以中和SARS-CoV-2。另外两个簇（簇2和簇3）也属于公共抗sars-cov-2克隆型，分别由IGHV3-30（如治疗性抗体REGN 10987）和IGHV4-59 V区编码（如交叉反应抗体47D11）。在一些研究中也描述了第4类抗体，如COV2-2733和COV2-2752，它们与SARS-CoV-2结合，但不与SARS-CoV结合。
XBCR-net预测，6743个bcr中有336个对WT SARS-CoV-2及其变体的RBD区域（pan-SARS2，包括 alpha, beta, delta and gamma）发生交叉反应，而只有54个对SARS-CoV（pan-SARS）的RBD发生交叉反应。 pan-SARS-2的V-J区使用显示IGHV3-30、IGHV3-23和IGKV1-39基因使用量略高。
与pan-SARS2抗体序列库相比，pan-SARS序列中IGHV3-30的使用更有偏倚，多样性更低。
由于我们在预测的交叉反应性RBD结合物中观察到的IGHV3-30的使用和扩大的IGHV3-30簇。我们从过滤后的抗体列表中选择了10种IGHV3-30抗体和15种不同IGHV使用的抗体（详见补充资料）。与阴性对照抗体相比，在1 μg/mL时，所有25种单克隆抗体均与WT SARS-CoV-2的RBD显著结合。与Omicron验证数据集一致，25个单克隆抗体中的20个在1 μg/mL下对SARS-CoV-2 Omicron变体的RBD发生交叉反应（图1e）
有趣的是，我们研究中所有的IGHV3-30抗体都能够结合Omicron变体。为了进一步通过实证验证XBCR-net，我们将其应用于克隆的25个与SARS-CoV结合的单克隆抗体。在预测对SARS-CoV发生交叉反应的8种单抗中，有6种与SARS-CoV的RBD显著结合。这些结果表明，XBCR-net能够在没有额外训练数据的情况下，将BCR的交叉反应性推断到新出现的变异体中。
XBCR-net可以在获得RBD序列后，快速预测抗体与新发现的SARS-CoV-2变体的结合。我们克隆的IGHV1-58单抗与已发表的中和SARSCoV-2的抗体PDI-306和C598具有趋同性。我们克隆的IGHV3-30单抗重链与已发表的冠状病毒抗体PDI234和COV2-2700趋同（图1g）
PDI234和COV2-2700不与SARS-CoV结合，表明这是关键突变，以及不同的轻链（IGKV1-13）可以使IGHV3-30克隆型单克隆抗体发生交叉反应。从XBCR-net的预测中，我们发现IGHV3-30和IGKV1-13编码的簇产生的单克隆抗体除了SARS-CoV- 2外，还可以与SARS-CoV和Omicmor变异结合（（图1e，h）
这表明，我们鉴定的IGHV3-30、IGKV1-13编码的聚类可以进一步开发为广泛中和抗SARS-CoV和SARSV-CoV-2的抗体。总之，我们的XBCR-net可以预测针对新发现的SARS-CoV-2变异的广泛反应性抗体，而不需要事先知道新的抗体变异特异性，有助于快速产生针对SARS-CoV-2变种和其他新出现的病毒的抗体
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