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影响因子：8.713
研究概述：作为最具侵袭性的肿瘤，胰腺癌（PACA）的治疗在过去十年中没有明显改善。基于解剖学的TNM分期并不能准确识别治疗敏感的患者，精密医学迫切需要理想的生物标志物。作者筛选了32个共识预后基因，结合10种机器学习算法，76种组合，构建了（artificial intelligence-derived prognostic signature）AIDPS模型。训练队列、测试队列、外部验证队列的结果一致表明，AIDPS可以准确预测PACA的预后。在纳入了几个重要的临床病理学特征和86个已发表的签名后，AIDPS表现出强大且显著卓越的预测能力。此外，在其他流行的消化系统肿瘤中，九基因AIDPS仍然可以准确地分层预后。AIDPS对PACA具有重要的临床意义。高AIDPS组具有可观察到的延长生存期，而panobinostat可能是高AIDPS患者的潜在药物。此研究提供了一个有潜力的工具，可以进一步指导PACA的临床管理和个性化治疗。
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流程图：
研究结果：
胰腺癌症共识签名的综合开发
基于单变量Cox回归，作者在训练和9个测试队列中筛选了32个（consensus prognostic genes） CPG（图2B）。在PACA-AU-Array训练队列中，作者应用了76种算法组合来构建预测模型，并计算了其余9个测试队列中每个算法的平均C指数。如图2A所示，计算所有13个队列中每个样本的AIDPS分数。
AIDPS的预后价值
作者将PACA患者分为高AIDPS组和低AIDPS组。OS和RFS的Kaplan-Meier曲线表明，高AIDPS组在PACA-AU-Array训练队列中的存活率明显更长（图3A-B）。在消除批次效应后，合并了10个队列的数据也表现出相同的趋势（图3C-D）。进一步多变量Cox分析了几个重要的临床特征，结果表明，AIDPS是PACA-AU-Array队列中OS和RFS的独立保护因子（图3E-F）。在融合队列中也发现了类似的结果（图3G-H）。
在九个测试队列中，Kaplan-Meier曲线与低AIDPS组相比，高AIDPS组的OS持续延长。同样，RFS的比较还表明，在TCGA-PAAD、PACA-CA-Seq和E-MTAB-6134队列中，高AIDPS组患者的复发率明显低于低AIDPS组。调整了可用的临床病理学特征后，多变量Cox分析结果仍然表明AIDPS是OS的独立预后因子。RFS的多变量结果还显示，AIDPS在TCGA-PAAD、PACA-CA-Seq和E-MTAB-6134中仍然具有统计学意义。
AIDPS的强大预测性能
PACA-AU-Array训练队列和Meta-Cohort的校准曲线表明，AIDPS具有良好的预测性能（图3I-J）。1年、2年和3年OS的ROC曲线（AUC）下的面积在PACA-AU-Array培训队列中为0.715、0.748和0.671，在元队列中为0.717、0.719和0.719（图3K-L）。在多个独立队列中，AUCs大于0.65的结果表明，AIDPS可以稳定而有力地预测PACA患者的预后。
作者在包含临床信息的八个队列中对比了AIDPS的预测疗效和这些常见的临床特征。C指数的结果表明，AIDPS的准确性明显提高了这些特征（图2C-J）。
对比在PACA中已发布的86个模型
作者收集了86个已发布的mRNA/lncRNA预后特征，以比较AIDPS和这些模型的预测准确性。单变量Cox回归的结果显示，只有本研究的AIDPS和Demirkol CS的20基因特征在所有独立队列和融合队列中都具有一致的统计意义。（图4A）
作者又通过C指数比较了AIDPS和这86个签名的预测能力，整个训练队列、九个测试队列和融合队列。本研究的AIDPS在几乎所有队列中都表现出明显优于其他模型的准确性，揭示了AIDPS的稳定性。值得注意的是，各种预后签名在其TCGA-PAAD培训队列中拥有更高的C指数，但在其他队列中表现不佳，这可能是由于过度拟合的广义能力受损（图4B）
上述结果表明，九基因AIDPS可以有力地预测PACA患者的预后。
AIDPS的临床特征
作者进一步比较了高AIDPS组和低AIDPS组之间的几个熟悉的临床特征，结果表明年龄、性别和TNM阶段没有统计学差异。（图5A-C）低AIDPS患者的评分更高，这可能意味着更差的预后（图5D）。
鉴于PACA中AIDPS的出色预测能力，还测试了其在其他几种常见消化系统肿瘤中的表现。如图5E-H所示，在四个肿瘤中，包括LIHC、STAD、COAD和READ的低AIDPS组患者的Kaplan-Meier生存曲线表现出明显的OS。这些结果支持了作者的假设，表明在PACA中构建的AIDPS作为生物标志物，具有推广到其他肿瘤的广泛前景。
AIDPS的潜在生物机制
高AIDPS组在消化和新陈代谢相关途径方面非常丰富（图5I-J）。虽然低AIDPS组主要与T细胞增殖、IL-17信号通路和其他免疫相关通路的调节相关，但也与增殖相关的生物过程相关，这部分解释了其更差的预后（图5K-L）。
AIDPS的基因组改变景观
对突变和拷贝数改变进行了全面分析（图6A）。如图6C所示，低AIDPS组具有明显更高的肿瘤突变负担（TMB）。结合TCGA中的10种致癌信号通路，作者发现经典肿瘤抑制基因TP53、CDKN2A和癌基因KRAS在低AIDPS组比在高AIDPS组中更频繁地突变，而SMAD4、TTN和RNF43则相反。（图6A-B）
与高AIDPS组相比，低AIDPS组在局灶和染色体臂水平上明显具有更高的扩增或缺失（图6A，D）。8q24.21内癌基因MYC的明显扩增，以及9p21.3和18q21.2内肿瘤抑制基因CDKN2A、CDKN2B和SMAD4的明显缺失，这一结果在基因水平上再次得到证实。（图6A）低AIDPS组的癌基因扩增和肿瘤抑制基因缺失可能导致其预后不佳。
AIDPS甲基化驱动事件
作者筛选了四个甲基化驱动基因（MDGs），其甲基化水平与PACA中匹配的基因表达水平呈显著反比关系。与低AIDPS组相比，高AIDPS组具有较高的MAP3K8和PCDH7甲基化水平，以及明显较低的mRNA表达水平，而PCDHB1和SPAG6则相反（图6E-F）。Kaplan-Meier分析表明，MAP3K8和PCDH7的甲基化水平较高，SPAG6的甲基化水平较低，为高AIDPS组带来了显著延长的OS（图6G-H，J）。PCDHB1也表现出与SPAG6类似的趋势，但没有达到统计学意义（图6I）。
AIDPS的免疫景观和分子表达
根据单样本基因集富集分析（ssGSEA），作者发现低AIDPS组表现出相对较高的免疫细胞类型浸润丰度（图7A-B）。此外，在27个ICM中，低AIDPS组的相对表达水平急剧增加（图7C）。这些结果一致表明，低AIDPS的PACA患者更有可能对免疫治疗产生反应。
九个AIDPS基因的预后价值和生物学相关性
基于来自训练队列、九个测试队列和三个外部验证队列的大型多中心生存数据，作者使用AIDPS及其九个基因作为连续变量对生存变量进行了综合单变量Cox回归分析。总体而言，与仅九个AIDPS基因相比，作者的AIDPS带来了显著的性能改进。在基因组改变方面，还观察到与AIDPS呈正相关，SELENBP1和PLCB4在具有优越突变和CNA频率的低AIDPS组中显著较低，这表明它们与TMB和CNA负担呈显著负相关。
AIDPS用于免疫治疗的预测价值
基于肿瘤免疫功能障碍和排斥（TIDE）网络工具，低AIDPS组导致TIDE评分显著降低，免疫治疗反应率更高（图8A-B）。低AIDPS患者的表达模式与对ICIs有反应的黑色素瘤患者的表达模式更相似（图8C）。这些结果表明，低AIDPS组更有可能从免疫治疗中受益。
寻找高AIDPS组的潜在治疗剂
如图8E所示，作者为高AIDPS的PACA患者开发了潜在的药物，并同时在混合物中分析相对抑制（PRISM）数据集。结果表明，PAK1表达低的患者具有明显较低的估计AUC值，这表明对吉西他滨的敏感性更高（图8F）。生成了四种CTRP衍生制剂和九种PRISM衍生制剂。这些药物的估计AUC值不仅在统计学上与AIDPS分数呈负相关，而且在高AIDPS组中也明显较低（图8G-J）。
作者根据PACA患者和正常对照组之间的差异表达谱，进一步识别PACA的候选化合物，最终获得了两种候选化合物：ATP酶抑制剂ouabain和组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂panobinostat。其中，panobinostat在PACA患者中高度敏感，这表明它可能成为高AIDPS组PACA患者的潜在治疗剂（图8D）。
研究总结：本研究中，作者通过机器学习算法组合构建并验证了一个预测模型（称为AIDPS）。AIDPS表现出强大和显著卓越的预测能力。值得注意的是，作者的AIDPS对PACA的临床管理和个性化治疗具有重要的临床意义，低AIDPS患者对免疫治疗更敏感，而panobinostat可能是高AIDPS患者的潜在药物。此外，在其他流行的消化系统肿瘤中，九基因AIDPS仍然可以准确地分层预后。总体而言，本研究为临床实践中PACA患者的预后评估、风险分层和个性化治疗提供了一个有吸引力的工具。
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