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文/关蓝雪
近日，热映电影《我不是药神》戳中了全国人民的痛点，更是引爆了制药圈。作为一个制药人，我也是第一时间去看了这部电影，观影过程中几度泪目。接下来的几天，关于这部电影的各种解读也是刷爆了朋友圈。便宜的仿制药被力挺，原研厂家被骂惨，作为一个制药人，我觉得必须得说点什么了。
医药行业是一个大家都非常关注的行业，然而，由于门槛高，壁垒严，人们对于它内部的具体情况却了解的很少。其实，平心而论，影片中并没有坏人，真正救命的神药其实还是原研药。
01 原研药为什么这么贵？
原研药为什么这么贵，相信大家也从各种解读中了解一二，原研厂家也并不是漫天要价，不顾患者的死活。
要知道，一款新药研发成功的几率其实就和买彩票中大奖一样。药物的研发所耗费的时间和资金投入，都是巨大的。就拿影片中的格列宁（原型为格列卫）来说，从发现靶点到最终获批上市，整整耗费了50年，期间诺华投资了超过50亿美元，直接成就了5位美国科学院院士，还催生了两项足以角逐诺奖的重大发现。
药企也要生存，研发的成本最终也是会分摊在药价里。一种药物的价格之所以昂贵，通常是由研发过程中的种种困难导致的高昂研发成本，药物在营销过程中的高额花费，以及研发失败的潜在高风险成本造成的。
就比如，做风投的都期待至少有100倍的回报，一般人看来这简直是在抢钱。然而还真不是，因为有99％的投资项目都死掉了。为了拿到一个安全有效的新药，制药公司至少要同时进行几十甚至上百个项目的研发。
要么是安全性、毒性不过关，要么是与其他药物相互作用，要么是药效不好，大量的候选药物会被淘汰。就算最终走到临床试验，也只有不到10%能够最终开发成药品。如果死在了临床三期，对药企来说简直是一场绝望。临床三期试验费时费力，所以制药公司和FDA都会基于前期不错的临床数据才会决定迈出这一步。一旦失败，往往也意味着之前十几乃至几十年的努力都白费了。
比如，2016年礼来公司一款备受瞩目的阿尔兹海默症药物Solanezumab三期临床宣告失败的时候，公司股价直接暴跌14%！为了开发这款新药，礼来公司花了将近600亿RMB。然而资本无情，你若失败，我就直接拿钱砸你脸！
新药研发就是这么难！
新药研发流程图（来源：亿欧）
而仿制药之所以价格低，就是因为研发成本低。省掉了大部分的前期研究，很多甚至临床研究都不用再做。
02 仿制药真的是又便宜又好用的救命药吗？
正如电影里所说，“命就是钱”。我们暂且不谈价格，只看治疗效果。仿制药真的是又便宜又好用吗？
电影中程勇的父亲病危，他问医生能不能换国产药治疗，医生的回复则是：我要对病人负责。
在治疗的关键时候，医生也往往倾向于使用原研药。
也许有人会觉得这个医生不近人情，但是作为一个制药人，我必须告诉你的是，如果条件允许的话，能用原研药就不要用仿制药。效果真的不一样！
仿制药不是假药，这一点倒不必怀疑！它是与原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的替代药品。在仿制药品许可中，仿制药的生物利用度与原研药相比也是允许有±20%的误差。
原研药过了专利保护期，其他药企就可以合法的进行仿制。然而，仿制药虽然复制了原研药主要成份的分子结构，原研药生产中的关键工艺步骤、关键试剂或关键辅料的质量控制等属于企业核心机密内容，仿制企业是难以合法拷贝的。这也导致仿制药的杂质谱、释药行为等关键质量属性，在有些情况下难以与原研药完全一致。
原研药是经过严格的临床四期实验的，而仿制药只需证明与原研药在适应症、给药方式、剂量等方面等效即可，不需要经过大规模的临床实验，所以仿制药的有效性和安全性是不能得到完全保证的。
很多人在日常用药中也会发现，同一种药，不同厂家生产的效果却相差很大。比如抑制乙肝病毒复制的一线核苷类药物恩替卡韦，目前市场上以原研药博路定和国产仿制药润众为主。虽然成分一样，但在抑制病毒复制的效果上，博路定所需要的时间明显要比润众短很多，在临床上一般也都用博路定来采取紧急治疗。据统计，直到2015年，原研药博路定的市场份额仍然接近百分之六十。
03 有效成分都一样，为什么效果会差别那么大呢？
67岁的孙合林从老家山东到北京做木匠活，随身除了糊口的工具，还带着救急的降血糖药盐酸二甲双胍肠溶片。眼看药不够吃，孙合林拿着以前的药盒到药店买药。服用后孙隐约觉得不对劲，血糖不降反升，心跳过快、呼吸不畅，高血糖的症状似乎重袭。他不明白，为什么都是“盐酸二甲双胍肠溶片”，河北和贵州两个药厂生产的，效果却不一样?
其实，有效成分并不是决定药效的唯一因素，使这些有效成分成功的、按时的在人体内释放，才是药品发挥药效的关键。这就和原辅料以及成品的物理化学性质密切相关。
以片剂为例，药品在适当的时间崩解、溶化，释放出有效成分，被胃肠道吸收，这个是很有讲究的。崩解过速，可能导致有效成分吸收太快，血药浓度峰值过高，带来负作用，药效也不够持久；崩解过缓，有效成分来不及完全溶出就被排泄掉了，药效发挥不出来。
哪怕是处方工艺上稍微一点儿的不同（比如pH、硬度、辅料种类、辅料配比、杂质等），甚至是原辅料药粒径大小、原辅料含水量、辅料厂家、包衣、包材的不同都会造成药效的不同。比如，原料药、辅料由于不同厂家的生产工艺不同，带入不同的杂质，这些也会产生不确定的药理作用，带来安全隐患。
根据相关规定，在无法获得原研药品时，是允许以已上市的仿制药作为参比进行仿制的。本来仿制药和原研就有20%的误差，再以仿制药作为仿制标准，很可能就是越仿越不像。据保守估计，70%以上的仿制药药效与原研药存在差距。原食药监总局药品认证管理中心处长李正奇曾撰文称，“国产仿制药总体质量比原研药相差远，有的甚至是安全的无效药。”
安全的无效药，就是说虽然不会产生危害，但是也没什么效果。但没什么效果本身其实已经是最大的危害了，不但会延长患者的痛苦和病程，甚至会耽误最佳的治疗时机。
所以，就有了药物一致性评价，要求仿制药品要与原研药品杂质谱一致、稳定性一致、体内外溶出规律一致，通俗说也就是质量和疗效一致，能够达到原研90%的效果。如果通过了一致性评价，国家会大力推广这个药，售价也可以涨到接近原研。这无疑是对仿制药的一大利好。
但目前的状态却是，已经上市多年的仿制药，通不过BE的也比比皆是。有些企业甚至放弃了一致性评价，除了巨额的评估费用，更多的是根本不敢做，因为自己知道做了也白做。
2018年，也就是今年，可以说是仿制药的“生死”年。289种化学药品仿制药口服固体制剂品种及其相应的规格，需在今年年底完成一致性评价工作。那些捱不过的药品，终将死掉!
借鉴印度的经验和教训，提高仿制药的质量固然重要，但更重要的则是从根本上出发，进行药物创新，推出更多的救命良药。毕竟，仿制始终是在影子下前行。
借用电影里的一句话，希望未来会更好吧。
（2018年7月9日，写于上海）
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