近几年来，肠漏/肠漏综合征这个词时不时回荡在耳边，不少人听上去会说：知道这个病！可是你要看清楚，此肠漏（Leaky Gut）非彼肠瘘（Fistula ofIntestine）。两个changlou在发音上完全一样，而汉字和英文都完全不会混淆。
不管看上去还是听起来，或者如何感觉，这个状况确实很严重，影响很大，而且很多医院消化科都无法诊断治疗。有些人似乎又没感觉到那么严重，大不了有点儿轻微的不适。今天就带大家深入了解下什么是肠漏，肠漏对身体有什么影响。
此肠漏（LeakyGut），非彼肠瘘（Fistula of Intestine）
肠瘘是指在肠与其他器官，或肠与腹腔、腹壁外有非正常的通道，使得肠内容物流出肠腔，前者称内瘘，后者为外瘘。肠瘘可能造成感染和临近多个器官功能损伤，肠瘘大都跟手术有关，一经确诊必须在医院进行治疗。这个疾病在人群中发病率十分稀少，所以你不需要特别了解它的危害和风险。
肠漏则指肠道上皮渗透性增加，肠道屏障功能受损，使得原本无法进入人体内部的微生物和分子进入体内，从而可能对全身多个器官造成损伤的慢性炎症状态。肠漏诱因和具体表现差别极大，患者往往并无知觉，即便有症状他们也不会认为是肠漏，并且目前临床尚无确定诊断标准和治疗方法。而这个疾病在现代化养尊处优的生活方式中几乎让三分之一的人口成为它的受害者，为此我们特别需要仔细了解它的发病机理和带来的任何风险。
所谓的肠道（Gut）一词在英文中并非专指肠道，定义上指从口腔到肛门的整个消化管道。肠道表面是人的内表面，严格来说，肠道内部是人的体外。肠道屏障主要由生物屏障、机械屏障、化学屏障和免疫屏障组成。生物屏障由肠道共生微生物构成，消化道栖息的共生微生物之间相互依赖相互制约，通过生物拮抗作用和免疫机能为宿主构起一道生物防线；机械屏障是由肠黏膜上皮细胞、侧面的细胞连接和上皮下固有膜等组成，是指正常机械屏障的黏膜上皮细胞及其细胞间的各种紧密连接（TJ，由紧密结合蛋白等组成），它能够抵御外环境中病原体和有害物质入侵肠黏膜，还能阻止细胞间隙中物质的渗出，是维持肠上皮的选择通透性及屏障功能的结构基础；化学屏障主要由肠道分泌的各种消化酶、溶解酶、粘液等组成；免疫屏障由肠上皮细胞、肠上皮内淋巴组织、固有层淋巴细胞、派伊氏结（PP）和肠系膜淋巴结等肠道组织及肠道浆细胞分泌型免疫球蛋白A（sIgA）构成[1, 2]。
正常情况下，肠道屏障能够控制营养物质和信号分子进出人体，并阻止微生物、食物残渣和有害物质进入体内。但在多种因素影响下，肠道屏障功能受到破坏，肠道渗透性增加时，屏蔽功能不再起作用，这个状况就是肠漏[3]。
什么会导致肠漏
肠道屏障并非如同墙壁一样隔离内外两个世界，它更像是一种缓慢流动的半固体隔膜。构成肠道屏障的各个部分一直处于动态变化。在进食不同阶段，肠道的运动和分泌随时发生变化，而在这一过程中肠道微生物由于饮食变化不断为生存竞争和繁衍。肠道上皮细胞会频繁更新，老的细胞不断凋亡，而新的细胞前仆后继地生成，并在免疫和其他机制调控下保持结构的完整。然而你必须知道的事情是，肠道黏液层厚度并非一成不变，而是在不断生成和侵蚀的平衡之中调整状态；肠道上皮细胞之间的链接如紧密结合蛋白，也见风使舵地随菌群和上皮细胞的变化而变化[4, 5]。
综上可见，健康的肠道四大屏障一直处于动态平衡之中。而任何扰乱四大屏障动态平衡的因素，都可引发肠漏。除了食与心从前所讨论过的心理压力因素之外，不健康饮食（高糖高脂低纤维，过量好感觉食物）、抗生素、药物、感染、激素、疾病，乃至酒精都可能参与破坏肠道屏障，引起肠漏[1, 5, 6]。有报道，一次醉酒就可导致肠漏。
肠道屏障也是身体与外界信号和代谢物质交换的重要场所，肠道屏障功能受损的影响并不局限于肠，而是整个消化系统和代谢功能。而随着肠漏严重程度增加和影响范围扩大，其他所有系统和脏器都将受到影响[3]。
肠漏引起细菌易位和肠脑受损
目前尚不清楚菌群改变和肠漏的因果关系，但肠漏发生会导致菌群会进一步恶化，出现细菌易位。细菌易位并不单指原本无法进入体内的细菌毒素、细菌成分甚至细菌进入体内，还包括细菌从原本的生活部位上移到不属于它们应该常驻的部位。肠道不同部位具有不同的结构、不同的pH值和不同类型的消化酶，因而不同部位有限定地定居着不同种类和数量的共生微生物，细菌只能尊从肠管规则自上游单向“行走”到下游，不可逆行。但在肠漏情况下，原本在大肠生长的细菌有机会转移到小肠并大量繁殖，产生大量细菌毒素，进一步加剧肠漏，出现小肠细菌过度增殖（SIBO），使得宿主出现腹泻、腹胀、腹痛和消化不良等症状[7]。
肠脑由肠和肠道微生物以及肠道神经网络组成，肠道屏障损伤不仅影响肠脑功能，同时可导致消化、代谢、消化、免疫、内分泌和神经等各个方面改变[1]。
肠漏与食物不耐受
相比工业化之前的祖先，现代人可选的食物范围本应该更加宽泛，可随心所欲地吃到全世界不同地区的食物，不幸的是，有相当一部分人群食物可选择范围却不得不缩小，并且这个人群的数量还在不断增加，这就是所说的食物过敏和食物不耐受的人群。很多对我们祖先来说曾经带来愉悦的美味食物对这些过敏人群却成了致命毒药或慢性毒害物质，最典型的例子就是花生过敏[8]。
可能有人会侥幸，说这是外国人的情况吧，中国人很少有人对花生过敏。其实你听说的少并不意味着食物过敏(Food Allergy)是西方人独有，随着生活水平提高和生活方式的西化，中国等快速发展国家食物过敏比例也在不断增加[9]，伴随着现代化后肠道微生物的趋同变化[1]。
除了食物过敏，更常见的情况是食物不耐受（Food Intolerance/ Food Sensitivity），肠漏在食物不耐受中起推波助澜的作用。食物的消化过程中肠道菌群发挥着不可或缺的作用，菌群异常时，食物成分无法分解成人体能接受的正常小分子，未消化的大分子进入体内后则可引起一系列免疫反应，导致食物不耐受[8]。
肠漏与肠易激综合征（IBS）
IBS是最常见的功能性胃肠病（10-15%人患病），是一种生理、精神心理和社会因素相互作用导致的消化系统疾病。患者往往具有明显的胃肠道症状，如腹泻便秘腹胀腹痛等，却又没有明显的生理生化异常指标。由于IBS往往同时并发抑郁焦虑等心理问题且症状明显受心理因素影响，因而患者常常会求助于消化科医生的同时，也会看精神科医生，患者通常靠肠胃药和精神类药物来减轻症状。
已有的研究表明，IBS患者肠道菌群异常，紧密结合蛋白表达减少，肠道渗透性增加，内脏敏感性增加，菌-肠-脑轴功能异常。忽视患者本身的肠漏情况，仅靠药物的治疗IBS效果并不理想；而通过补充微生物或者粪便菌群移植重建健康菌群，修复肠道屏障，改善菌-肠-脑轴功能才能更好的治疗IBS [10]。
肠漏与炎症性肠病（IBD）
IBD 是一种累及回肠、直肠、结肠的慢性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，临床表现腹泻、腹痛，甚至血便。虽然IBD病因目前尚未完全阐明，研究人员公认菌群异常和肠漏对该病有重要影响。
IBD患者往往伴有严重肠漏，肠镜常可发现严重溃疡面。除了异常菌群，负责将肠上皮细胞粘合起来的紧密结合蛋白受损，原本致密的上皮细胞层变得松散，有害物质和细菌畅通无阻来去自由，肠道免疫功能改变，出现长期的肠道黏膜炎症[4, 11, 12]。
传统疗法对于IBD的治疗效果并不理想，而针对修复肠道屏障的治疗方法如粪便菌群移植和益生菌干预在国内外都取得了更好的效果[1]。
肠道渗透性增加后，大量有毒有害物质（如内毒素和氨）进入体内，肠脑之外的另一个直接受害器官就是肝脏。脂肪肝、肝硬化、肝性脑病甚至肝癌等慢性肝病也与肠漏高度相关[13]，下面食与心以脂肪肝和肝癌为例进行简单说明。
肠漏与脂肪肝
药物、酒精或者不健康饮食（如高糖）等因素可导致肠道革兰氏阴性菌大量增殖，肠道渗透性提高，细菌本身或细菌产生的毒素（如内毒素和外毒素）进入体内/血液，形成内毒素血症；大量的毒素可通过门脉系统进入肝脏，导致肝脏的糖代谢、脂代谢和免疫功能等都出现障碍，肝脏炎症增加，进而发生酒精性脂肪肝/非酒精性脂肪肝[14]。
肠漏与肝癌
肝癌是世界上第三大致死性癌症，肠漏是肝癌发生和发展的帮凶。肠漏情况下，大量细菌易位到上消化道，引起免疫抑制和体内细菌毒素在不应该有的位置增加，甚至可能出现内毒素血症；细菌内毒素（LPS）进入肝脏，可激活相应的免疫反应（LPS-TLR信号通路），引起肝细胞代偿性增殖，诱发慢性肝病甚至肝癌[13]。
胰腺是人体的重要消化器官之一，也是肠漏的直接受害者[15]。食与心前几篇文章讨论过，不健康饮食导致的菌群失衡可引起糖耐量异常甚至胰岛素抵抗，从而损害胰岛功能，加大二型糖尿病风险。本文以一型糖尿病为例进行说明。
肠漏与一型糖尿病（T1D）
T1D是一种自身免疫性疾病，患者胰岛内负责分泌胰岛素的β细胞被自身T细胞攻击破坏引起。传统医学曾一直认为T1D是与个体基因直接相关的遗传病，患者通常在婴幼儿时期发病。但近年来发病年龄和患病率的不断增加，提示还有更值得关注的环境诱因，特别是肠道菌群。
T1D患者的菌群明显不同于健康人群，如厚壁菌:拟杆菌比例降低；患者肠道渗透性增加，肠道免疫功能异常。已有的研究显示异常的菌群和肠漏是T1D的前兆，而改善菌群则可能纠正这些异常，预防一型糖尿病[16, 17]。
上文主要介绍了肠道屏障破损之后消化系统可能出现的各种异常，不过要是认为肠漏的影响只限于消化系统，你可就就太小看肠漏的威力了！
参考文献
1 Liang S, Wu X, Jin F. Gut-BrainPsychology: Rethinking Psychology from the Microbiota-Gut-Brain Axis. FrontIntegr Neurosci, 2018, 12: 33.
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