Genome-wide association study(GWAS):
简单的说,使用统计模型找到与性状具有协同性的位点,性状指的就是Common complex human traits,有common diseases和quantitative traits。
GWAS不一定做全基因组测序(太贵了),可能会用专门测序常见SNP的芯片(SNP array)做测序。
是假设生成的方法,根本目的就是找到相关SNP位点。
名词解释:
1 single nucleotide polymorphism
单核苷酸多态性,指单个核苷酸变异引起DNA位点具有多态性。位点可以在编码区也可以在非编码区。利用QTL analysis将非编码区与编码区联合。
2 genotype imputation:
基因型填充,以高密度遗传标记(特定位点等位基因)构成的haplotypes作为参考模版,预测填充Genome-wide Sequence(GWS)中未覆盖的位点。经常用的模版来自千人基因组计划。
对于已知亲缘关系的个体(连锁不平衡),可参照谱系中其他个体填充;对于无亲缘关系的个体,可以根据已知高密度遗传标记构成的haplotypes作为参考填充。相较而言,无亲缘关系的样本间共享的haplotype比谱系间的要短。
3 linkage disequilibrium:
连锁不平衡,两个非等位基因连锁的概率明显高于预期,即并非完全随机重组。主要由D、D’、r^2大小来体现。
前提假设:位点1只有allels A和a,位点2只有allels B和b。
3.1 D
D = P(AB) - P(A) * P(B)
反应allel A与allel B连锁关系;
D !=0,说明A与B存在连锁不平衡;
D(AB)=D(ab)=-D(Ab)=-D(aB);
但是这个D是个确切的值,在计算上与基因频率有很大的关系,不能反映连锁强度。
3.2 D‘
Dmax = ifelse (D<0, max(-P(A)P(B), -P(a)P(b)), min(P(A)P(b), P(a)P(B)))
D’ <- D / Dmax (Dmax是完全连锁不平衡时的D值)
D<0时,两非等位基因是互斥的,所以选择AB完全互斥时(P(AB)=0)的Dmax;
D>0时,两非等位基因是互吸的,所以AB完全互吸时,即Ab、aB完全互斥(P(Ab)=0)时的Dmax。
3.3 r^2
r^2 很简单,就是两个非等位基因的协同性,协同性的根本原理是判断两个值是否线性相关,可以想象x与y的关系分别为直线和曲线来对比理解,当然在这里r^2是根据概率计算的
3.4 比较
三者均受到等位基因概率以及概率可靠性(样本容量)的影响。
D根本不能用于连锁强度比较,太依赖于概率的相对大小;
D’和r^2也或多或少会受到等位基因与非等位基因频率差异的影响。
4 minor allele frequency(MAF)
次要等位基因频率,即群体中出现频率排第二的等位基因,常用来设置阈值过滤MAF低的位点。
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