来源：生物探索
自主记忆肺泡巨噬细胞的诱导需要T细胞的辅助，这一过程对训练免疫至关重要。免疫记忆是免疫系统的核心环节之一，长期以来，人们认为脊椎动物中的免疫记忆仅适用于T和B淋巴细胞。适应性记忆T细胞的产生和后续发育需要来自天然的抗原递呈树突细胞和巨噬细胞的指令。但是，最近的研究对这一传统认识提出了挑战。
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这些研究表明，随着最初的免疫暴露，天然单核细胞、巨噬细胞和NK细胞可能也被编程从而带有免疫记忆，即所谓的训练免疫（trained immunity），这种免疫记忆也能增强宿主防御【1】。这种天然免疫记忆在抵抗后续相关或非相关微生物暴露时发挥重要作用。然而，我们对粘膜中的天然免疫记忆的了解非常有限，对于免疫记忆是否能发生在长寿命粘膜巨噬细胞中更是所知甚少。尤其是对于在局部启动与指导天然免疫记忆形成细胞机制，我们还几乎全然不知。
近期，来自加拿大麦克马斯特大学（McMaster University）的Zhou Xing课题组，最近在 Cell上发表了一篇题为Induction of Autonomous Memory Alveolar Macrophages Requires T Cell Help and Is Critical to Trained Immunity的论文，对这上述问题进行了阐释。
呼吸道粘膜频繁暴露于各种病原体，包括腺病毒、流感以及肺炎链球菌。为了安全起见，呼吸粘膜需要一个强大的天然免疫系统，其中包括粘膜表面肺泡巨噬细胞（alveolar macrophage，AM）。
在此项研究中，作者揭示出呼吸道病毒感染能够诱导长寿命记忆AM。记忆AM具有高表达MHC II的基因程序（这是一种预备防御的基因特征）、升高的糖代谢水平以及在受到再刺激时产生中性粒细胞细胞因子。通过多种手段，他们发现记忆AM的出现——而非维持——需要效应CD8 T细胞的辅助。T细胞通过产生IFN-γ快速启动这一过程。作者还发现，记忆AM形成和维持是独立于单核细胞或骨髓中的祖细胞的。最后，作者还证明了记忆AM还能通过快速诱导趋化因子和中性粒细胞加强训练免疫来抵抗细菌感染。
借助急性呼吸道病毒感染小鼠模型，作者发现了粘膜天然免疫记忆的存在。他们通过细胞表面分子标志、特征基因表达谱和细胞因子分泌这些特征，界定出了一群呼吸道腺病毒感染诱导产生的长寿命记忆AM，这些细胞高表达MHC II分子、与宿主防御反应、趋化、抗体递呈相关的基因高表达、糖代谢水平高，感染后4—16周都能检测到，而且这群细胞在体外接受肺炎链球菌刺激后还能产生高水平的中性粒细胞趋化因子MIP-2和KC。
由于所处位置的特殊性，AM不同于其他的巨噬细胞群。AM起源于胚胎，代谢更替缓慢，能够靠自身维持在稳定的状态【2】。对记忆AM产生的动力学研究发现，感染5到7天AM获得MHC IIhi表型，这群细胞在原位自主发育并维持，独立于循环单核细胞和骨髓祖细胞。通过对记忆AM表面分子标志的追踪和特征记忆表达谱的分析，发现这群细胞的产生是独立于血液循环中的单核细胞的。此外，缺乏典型Ly6Chi单核细胞的基因缺陷小鼠在腺病毒感染后也能在气管中正常产生并维持MHC IIhi AM。而进一步通过同类系小鼠共享血流和骨髓移植证明记忆AM的产生和维持不依赖于循环单核细胞核骨髓祖细胞和单核细胞。
由于气管中MHC IIhi AM出现于病毒感染的后的5-7天，而病毒诱导的T细胞（尤其是CD8 T细胞）恰在感染后3-7天内大量进入气管，因此作者对记忆AM的生发与T细胞直接的关系进行了研究。在感染后3天耗竭小鼠体内的CD8 T细胞，记忆AM不能正常形成。严重缺乏淋巴细胞的免疫缺陷小鼠（SCID小鼠）在病毒感染后不能形成记忆AM，但是对这些小鼠移植经过诱导的CD8 T细胞又能重建记忆AM。对于已经形成记忆AM的小鼠，在感染28天后即使耗竭了CD8 T细胞也不影响其中记忆AM的数量和功能。总之，记忆AM的生发需要病毒诱导的CD8 T细胞的辅助，而其维持则不需要。
由于宿主的抗病毒反应中，CD8 T细胞产生大量IFN-γ，而IFN-γ又是保护性巨噬细胞的活化因子，因此作者研究了IFN-γ在CD8 T细胞介导的记忆AM生发中的作用。作者发现，IFN-γ缺陷小鼠不能产生记忆AM，但对这些小鼠在CD8 T细胞效应期补充INF后，记忆AM又能正常产生。此外，缺乏T细胞的Rag1-/-小鼠在腺病毒感染后不能产生记忆AM，对这些小鼠移植经腺病毒诱导但不表达IFN-γ的CD8 T细胞也不能重建记忆AM，但是移植腺病毒诱导后的正常的CD8 T细胞记忆AM能重新产生。此外，transwell实验也表明，CD8 T细胞对记忆AM的诱导需要两者之间的直接接触。总之，CD8 T细胞通过产生IFN-γ启动记忆AM的形成。
因为此前有研究显示流感能够导致肺部巨噬细胞耐受细菌感染【3】，所以作者进一步研究了记忆AM与抗细菌感染的训练免疫之间的关系。体内外实验表明，记忆AM通过诱导中性粒细胞趋化因子及其趋化，使小鼠耐受肺炎链球菌感染，发挥抗细菌训练免疫功能。
总之，此项研究通过应用丰富的小鼠模型和体内外实验方法，揭示了一种新的免疫记忆的形成方式，即适应性免疫T淋巴细胞赋予粘膜相关的巨噬细胞以天然免疫记忆。对这一问题新的认识，将有助于阐明粘膜免疫系统中天然免疫记忆，也将促进开发有效的粘膜免疫策略【4】。
参考文献
1. Gourbal, B., Pinaud, S., Beckers, G.J.M., Van Der Meer, J.W.M., Conrath, U., and Netea, M.G. (2018). Innate immune memory: An evolutionary perspective. Immunol. Rev. 283, 21–40.
2. Gomez Perdiguero, E., Klapproth, K., Schulz, C., Busch, K., Azzoni, E., Crozet, L., Garner, H., Trouillet, C., de Bruijn, M.F., Geissmann, F., and Rodewald, H.R. (2015). Tissue-resident macrophages originate from yolk-sac-derived erythromyeloid progenitors. Nature 518, 547–551.
3. Didierlaurent, A., Goulding, J., Patel, S., Snelgrove, R., Low, L., Bebien, M., Lawrence, T., van Rijt, L.S., Lambrecht, B.N., Sirard, J.-C., and Hussell, T. (2008). Sustained desensitization to bacterial Toll-like receptor ligands after resolution of respiratory influenza infection. J. Exp. Med. 205, 323–329.
4. Low, N., Bavdekar, A., Jeyaseelan, L., Hirve, S., Ramanathan, K., Andrews, N.J., Shaikh, N., Jadi, R.S., Rajagopal, A., Brown, K.E., et al. (2015). A randomized, controlled trial of an aerosolized vaccine against measles. N. Engl. J.Med. 372, 1519–1529.
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