人体能正常进行各种生命活动主要是受基因的调控，也就是我们所熟知的DNA。它们就像机体的密码，有条不紊的控制着我们的生活。过去以为只要人一出生，他的基因就已经确定，而且是永恒不变的。但随着科研技术的发展，使得我们可以随时探知自身的DNA序列，也逐渐改变了我们的认知。通过各种基因测序技术，科学家发现，基因突变自我们出生以后便开始不断产生，但是大多数情况下，我们可以凭借自身的基因修复系统将突变的基因即时修正；同时，多数基因突变的位点是无义突变，这些突变不会影响机体正常功能。而随着年龄的增长以及人体不断接触各种诱变因素，导致一些具有重要功能的基因突变，从而诱发各种疾病，其中最主要的是诱发各种癌症的产生。
全基因组测序将癌症基因组学带入了一个新的领域，通过不断完善的测序技术我们得以探知各种癌症背后基因的突变形式。由于每个患者的癌症中存在数千个突变，我们已经能够识别突变的一般模式，称为突变标记。在肿瘤发生过程中往往出现各种突变标记，这些突变信号为了解单个癌症的病因提供了新的见解，揭示了影响癌症发展的内源性和外源性因素。
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图1 突变标记的概念演变
癌症基因组学第一个重大研究是在2012年对21名乳腺癌患者进行的全基因组测序，随后的几年时间里不断有更大型、更丰富的基于癌症患者基因测序的研究结果被用来揭示癌症基因组学的基因标记。2020年，对4600个癌症患者的全基因组测序和19000个患者的全外显子测序样本使已知单碱基替换突变的数量增加到49个。
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图2 突变标记的可视化特征
要理解突变特征是什么，我们需要先需要知道有哪些突变标记。目前突变标记的分类主要由以下几种：
1.碱基置换突变：也称点突变，就是单/双个核苷酸发生突变；
2.移码突变：指DNA片段中某一位点插入或丢失一个或几个（非3或3的倍数）碱基对时，造成插入或丢失位点以后的一系列编码顺序发生错位的一种突变；
3.缺失突变：DNA中一个DNA片段缺失；
4.插入突变：一个基因的DNA中插入一段外来的DNA；
每一种突变类型对机体的影响主要取决于突变的位置和程度，一般来说碱基置换突变对基因功能影响较小，而后几种对基因的影响较大。
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图3 不同测序技术检测到的突变标记
只有知道基因突变的种类和位置才能精准分析突变对机体的影响，尤其是对癌症患者的诊疗至关重要，那么接下来就需要了解有哪些测序技术可以很好的描绘各种基因标记。目前主要有三种测序技术可以较好的测得机体的基因突变，分别是全基因组测序、全外显子测序和捕获基因测序。在基因测序后，通常会得到一定数量的基因突变位点信息，一般情况下突变在全基因组上发生的比例约百万分之一，如果是全基因组肿瘤基因测序，可能可以测得3万个左右的突变；如果是全外显子测序，这个数量就降到300个左右；而如果是捕获基因测序，那么取决于基因是否是热点突变。
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图4突变的普遍性
前面说到基因突变是普遍存在的，主要分为內源和外源诱导的突变。其中外源诱导的突变具有一定的倾向性，如紫外线照射下，更容易发生SBS7a的突变特征，即C>T类颠换；而吸烟更倾向于发生SBS4类的突变，即C>A类颠换
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图5 癌症进化过程中突变特征的动力学
癌症主要是由于基因突变产生的，不仅如此，在癌症的发展过程中基因突变也发挥重要功能。目前研究者已经发现，一些基因的突变和癌症的转移和耐药性的形成有关，因此动态坚持基因的改变对癌症患者的治疗至关重要。
突变标记为癌症基因组解释提供了一个额外的维度，即对每个患者的肿瘤生物学特征的总结。值得一提的是液体活检样本中的突变特征可以用来帮助早期癌症诊断，以及推测突变原。同时，为了充分发挥全基因组测序和突变标记的潜力，有必要通过实验探索突变标记产生的生物学机制。
[参考文献]
Koh G, Degasperi A, Zou X, Momen S, Nik-Zainal S.Mutational signatures: emerging concepts, caveats and clinical applications.Nat Rev Cancer. 2021 Jul 27. doi: 10.1038/s41568-021-00377-7. Epub ahead ofprint. PMID: 34316057.
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