前言
这个故事还得从Immugent在之前的推文PD-1,LAG3和TIM3三阳性CD8 T细胞特征变化开始说起，很多学者包括小编在内最开始都以为这种三阳性的CD8 T细胞应该是处于衰竭状态下的，其抗肿瘤功能应该是被削弱的。但是已经有研究发现[1]，这群三阳性CD8 T细胞却具有很强的抗肿瘤功能，那么这后面究竟有着怎样的故事呢？Immugent今天就来详细解读一下衰竭性CD8 T细胞背后的心酸故事。
肿瘤中浸润着大量的Bystander CD8+ T
2018年发表在Nature[2]的一篇研究已经为我们揭示，在肺癌和结直肠癌患者中，浸润的CD8 T细胞在很大比例上都是Bystander CD8+ T细胞。怎么理解这个问题呢，就好比一家着火了，一大群人站在旁边看热闹，这群人不仅无助于灭火，还会阻碍消防车的进入。
这篇文章的研究者通过使用Cytof技术(了解这项技术请看当质谱流式撞见免疫代谢)检测了144癌症患者的肿瘤浸润CD8 T细胞，结果显示在很多患者中的CD8 T细胞均是这种Bystander CD8+ T细胞，表现为CD39阴性。这群细胞主要识别与癌症无关的广泛的抗原表位(如来自EB病毒、人巨细胞病毒或流感病毒的表位)。
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而与之相反的CD39阳性的CD8 T细胞才是真正识别肿瘤抗原，发挥抗肿瘤作用的战士，而且这种CD8 T细胞的比例和免疫检查点抑制剂的疗效直接相关。
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这群可以特异识别肿瘤抗原的CD39+ CD8 T细胞的特征和effector CD8 T细胞比较接近，而CD39-的CD8 T细胞和Naive CD8 T细胞比较接近。那么，从这点可以看出能识别肿瘤抗原的CD8 T细胞正是我们认识到的具有衰竭特征的CD8 T细胞。
肿瘤特异的CD8 T细胞走向衰竭的过程
紧接着，2019年发表在cell[3]上的一篇文章在黑色素瘤患者中，证时了这群CD39+的CD8 T细胞走向衰竭是一个连续的过程。
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在这项研究中，作者从25名黑色素瘤患者的scRNA-seq数据中鉴定了的肿瘤浸润的CD4和CD8 T细胞特征行为。作者发现大量的CD39+ 的CD8 T细胞均显示出从早期效应，过渡到功能失调的T细胞状态的特征，并且这个过程是持续进展的。表达完整细胞毒基因的CD8 T细胞是罕见的，通过分析TCR数据，结果表明它们独立于细胞过渡和功能障碍状态。
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另外值得注意的是，作者证明了功能失调的T细胞是肿瘤内主要的具有增殖功能的免疫细胞，并且功能失调特征的强度与肿瘤反应性相关。这些研究表明，之前定义为耗尽的CD8 T细胞实际上是在人类肿瘤微环境中高度增殖、无性繁殖和动态分化的细胞群。
衰竭性CD8 T细胞可分为不同阶段
故事说到这就有点眉目了，原来我们一直都错怪衰竭性CD8 T细胞了，承担我们机体主要抗肿瘤功能的正是这群辛苦劳作的细胞。因为饱受斗争的苦，所以满目疮痍！
但是Immugent必须为衰竭性CD8 T细胞洗白的一件事是即使它们表达很高水平的免疫检查点分子，如PD-1,LAG3和TIM3等，它们中的很多依然在与肿瘤进行顽强的斗争。这虽然是一个连续的过程，但是研究者已经可以通过一些特征将它们分为不同的阶段[4]，而且这是和肿瘤发生发展是密切相关的。
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2020年发表在imminity的研究[5]就根据Ly108和CD69的表达情况，将CD8 T细胞衰竭的过程分为四个阶段：Tex_prog1、Tex_prog2、Tex_int和Tex_term。每个阶段都有着相对明显的特征，并且由不同的转录因子调控。
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所以PD-1,LAG3和TIM3三阳性CD8 T细胞是一个异质性很强的混合体，如果Tex_prog占比较多就表现为较强的抗肿瘤功能，相反则是失去抗肿瘤功能。对于这个过程我们可以通过一定手段帮助这群肿瘤特异性的T细胞，以阻止它们进一步衰竭，那就是使用免疫检查点抑制剂。
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但是我们知道并不是所有癌症患者都对免疫检查点抑制剂有反应，那是因为有一些患者中根本就不存在能特异性识别肿瘤抗原的T细胞，无论我们如何组合多种免疫检查点抑制剂对其进行治疗，都是没有多大疗效的。因此，维持我们身体中T细胞的多样性是十分关键的，这不仅有利于抗肿瘤还有利于抗病毒感染。
说在最后
虽然现如今生物科技进步迅速，但癌症可能是人类最无法通过医疗技术根治的疾病之一了，无论是从肿瘤细胞本身的生物学特征出发还是从与之抗衡的人体免疫系统出发，这两条路都有很长的路程要走。其实我们不用奢求将肿瘤治愈，只需要控制其进展以达到类似于高血压这种慢性病程度即可。而要想实现这个目标我们迫切需要更全面的认识人体免疫系统，因为就像神经系统一样，免疫系统的功能十分强大，其可以通过协调各种免疫分子的细胞来达到动态监控肿瘤的作用。在最后，Immugent希望在这条路上，全球所有的免疫学者均能坚守初心，协同奋进。
[参考文献]
[1]Xiong H, Mittman S, Rodriguez R, Pacheco-Sanchez P, Moskalenko M, Yang Y, Elstrott J, Ritter AT, Müller S, Nickles D, Arenzana TL, Capietto AH, Delamarre L, Modrusan Z, Rutz S, Mellman I, Cubas R. Coexpression of Inhibitory Receptors Enriches for Activated and Functional CD8+ T Cells in Murine Syngeneic Tumor Models. Cancer Immunol Res. 2019 Jun;7(6):963-976. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0750.
[2] Simoni Y, Becht E, Fehlings M, Loh CY, Koo SL, Teng KWW, Yeong JPS, Nahar R, Zhang T, Kared H, Duan K, Ang N, Poidinger M, Lee YY, Larbi A, Khng AJ, Tan E, Fu C, Mathew R, Teo M, Lim WT, Toh CK, Ong BH, Koh T, Hillmer AM, Takano A, Lim TKH, Tan EH, Zhai W, Tan DSW, Tan IB, Newell EW. Bystander CD8+ T cells are abundant and phenotypically distinct in human tumour infiltrates. Nature. 2018 May;557(7706):575-579. doi: 10.1038/s41586-018-0130-2.
[3] Li H, van der Leun AM, Yofe I, Lubling Y, Gelbard-Solodkin D, van Akkooi ACJ, van den Braber M, Rozeman EA, Haanen JBAG, Blank CU, Horlings HM, David E, Baran Y, Bercovich A, Lifshitz A, Schumacher TN, Tanay A, Amit I. Dysfunctional CD8 T Cells Form a Proliferative, Dynamically Regulated Compartment within Human Melanoma. Cell. 2019 Feb 7;176(4):775-789.e18. doi: 10.1016/j.cell.2018.11.043.
[4] Philip M, Schietinger A. CD8+ T cell differentiation and dysfunction in cancer. Nat Rev Immunol. 2021 Jul 12. doi: 10.1038/s41577-021-00574-3.
[5] Beltra JC, Manne S, Abdel-Hakeem MS, Kurachi M, Giles JR, Chen Z, Casella V, Ngiow SF, Khan O, Huang YJ, Yan P, Nzingha K, Xu W, Amaravadi RK, Xu X, Karakousis GC, Mitchell TC, Schuchter LM, Huang AC, Wherry EJ. Developmental Relationships of Four Exhausted CD8+ T Cell Subsets Reveals Underlying Transcriptional and Epigenetic Landscape Control Mechanisms. Immunity. 2020 May 19;52(5):825-841.e8. doi: 10.1016/j.immuni.2020.04.014.
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