相比于黑猩猩等近亲，我们人类似乎更容易患上一些疾病，而这种疾病易感性可能来自于我们祖先的选择：这个选择原本是为了拯救古人类，却也将现代人置于更易患病的境地。
电镜下的甲流病毒。甲流病毒能够入侵人体，同样借助了人类祖先的这次小改变。图片来源：MEDICALRF/SCIENCE SOURCE。
我们或许会有过这样的感慨，人类的身体为何如此脆弱？有那么多种疾病对我们虎视眈眈。而且有一些疾病似乎格外针对人类，比如伤寒、霍乱、腮腺炎、百日咳和哮喘，其他灵长类动物和哺乳动物很难患上这些疾病，这些病似乎成为了现代人的特殊病。而这个奇怪现象的根源，可能人类祖先为了躲避当时的疾病，做出的一个微小改变。
科学家在仔细研究这些疾病的发病机制后，发现了一个共同特点：造成这些疾病的病原体都会利用相同的途径入侵人体，其中有一个糖分子——唾液酸成了病原体入侵的关键。唾液酸是9-碳单糖的衍生物，是一种天然存在的碳水化合物。我们身体的细胞外表面分布着数亿个唾液酸分子，但值得注意的是，人类和猿类的唾液酸并不一样。
躲避疾病的改变
在最近于加利福尼亚大学圣迭戈分校举行的传染病演变研讨会上，病理学家Nissi Varki阐述了自己对这一现象的研究。她和研究团队合作进行长期追踪后，发现了在演化过程中，人类是何时获得了猿类没有的分子弱点——变化的唾液酸。
Varki分析了已经灭绝的尼安德特人和丹尼索瓦人的基因组，结果显示，在60万年前，包括现代智人在内，这3个人类物种的祖先的免疫细胞发生了一次爆发性演化事件，他们发表在《基因组生物学和演化》的新研究指出，这个时期的人产生了一些基因突变，用于抵抗当时能够利用唾液酸进入人体的病原体，疟原虫。
红细胞中的疟原虫。
也正是这个变化让我们的祖先获得了更强的抵御疟疾能力，只不过，这个变化却让现代人背上了更“脆弱”的身体。
覆盖在细胞表面的唾液酸会与膜蛋白顶端接触，并且唾液酸分子会组合起来延展。当细菌或者病毒进入人体后，首先识别的就是这些糖被分子。
细胞膜上的唾液酸（Sialic acids）是病原体入侵是识别的关键分子。图片来源：Science
就连新冠病毒也不例外，其进入人体后，在感染之前需要经过两个关键步骤，首先是识别唾液酸，寻找适合的结合位点；下一步再与高亲和力的蛋白结合，打开进入细胞的通道。已经有文献显示，新冠病毒与ACE2结合之前，需要先与唾液酸结合。
而与此同时，唾液酸也能成为免疫标记，让免疫系统区别自身细胞和外来入侵物。
猿类和绝大多数哺乳动物携带的唾液酸分子是N-羟乙酰神经氨酸（Neu5Gc）。但人类祖先决定对其下手后进行了微小的改变，使用了起另一种唾液酸N-乙酰神经氨酸（Neu5Ac）。鸟类、一些蝙蝠和猴子也分别做出了这一抉择。
Varki指出，人类祖先做出这一改变的原因可能是抵御疟疾。唾液酸分子经过改变后，能轻易感染黑猩猩的疟原虫就不能与人类祖先的红细胞表面结合。这一改变直接让人类祖先获得了黑猩猩没有的生存优势，降低了死于疟疾的风险。
免疫改变的代价
不过，唾液酸的变化只是这个故事的一部分。免疫系统为了区分自体细胞和外来入侵者，有专门识别唾液酸的免疫分子——唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglec）。当Siglec识别到来自其他病原体的唾液酸分子时，就会激活免疫反应杀灭病原体。自己体内细胞的唾液酸分子即使受损，也会发出免疫信号，让免疫细胞清理掉这些受损的细胞。
因此，当我们细胞表面的唾液酸分子发生改变时，Siglecs也必须做出调整。这一点也在研究中得到了证实：尼安德特人和丹尼索瓦人的Siglec基因上也发生了一些关键性突变，而猿类的Siglec基因并不具备这些突变。此外，当时这种演化的基因热点只出现在了Siglec基因，而旁侧的基因并没有变化，这也说明这些变化有利于当时的人类种群生存。
虽然只是微小的改变，但这对于免疫系统来说是一件大事情，有了Neu5Ac之后，居住在疟疾高发区的人类被疟原虫入侵的风险显著下降。这本身是一件好事情，但是随着演化过程，除了免疫细胞会表达突变的Siglec以外，人体其他组织也会开始表达这些突变的Siglec，这也是与疾病竞争的必然结果，让身体各部位都保持高度戒备。
这就意味着，人类祖先在获得好处时可能也付出了不小的代价，当这个突变在人类祖先的某个群体不断富集之后，将会在不同人类种群间造成生育障碍。例如一个只携带Neu5Ac的女性与一个仍然会表达Neu5Gc的男性交配时，女性的身体就能够识别到精子的唾液酸分子与自己不同，从而排斥男性的精子，这种生育障碍或许也直接导致了200万年前人属的种群分离。
鉴于尼安德特人和丹尼索瓦人拥有这一突变，而黑猩猩没有，研究认为这次免疫进化事件发生在智人与近亲分离之前，很有可能是出现在三者的共同祖先直立人身上。
除了改变人种间的生育，这次突变还让我们更容易受到特定疾病的侵袭。突变的Siglec常常会和哮喘、阿尔茨海默病具有联系，已经有研究发现一些与过敏性反应有关的炎症细胞都会高表达突变的Siglec，这会直接阻止细胞功能，影响细胞存活率，例如慢性鼻窦炎的主要分子机制就和Siglec变体有关。而一些自身免疫性疾病，如脑膜炎也会和Siglec变体具有联系。
研究也推测，由于Siglec突变让免疫系统更持久地处于高度警戒状态，因此更容易产生针对自身的免疫反应，而新冠肺炎病患出现失控的炎症反应或许就和这一突变有关。
人类祖先通过改变唾液酸分子躲过了疟原虫的入侵，但没想到给后代留下了一个更广泛的病原体入侵口子，霍乱弧菌、天花病毒、流感病毒都是通过这个新的唾液酸分子感染细胞的，而没有做出改变的猿类，几乎不会受到上述病原体的影响。
德国汉诺威医学院的生物学家Rita Gerardy-Schahn认为，这也说明自然选择做出的决定并不一定代表着是最佳方案，因为所谓最佳的方案一直都在变化。“在短期来看能受益的选择，可能对未来的个体来说就是一个错误的决定。”Rita表示。而我们也必须为人类祖先当年做出的这一决定买单。
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