自闭症研究领域里面，最牛逼的理论应该非“Signaling Imbalance Theory”莫属了。这名字勉强翻译成中文，大约是“信号不平衡理论”。
看到“不平衡”三个字，你是不是两眼立刻放光辉呢？
是不是瞬间想到“阴阳失调”呢？
喵啊！阴胜则阳病，阳胜则阴病，阴阳都胜则床病！
当然洋鬼子不懂阴阳，没那么先进。他们只会这么说：自闭症吗，那是因为大脑中的神经兴奋信号太强，神经抑制信号太弱，不平衡啊！不平衡会怎么样呢？神经元容易兴奋过头啊！兴奋过头了会怎么样呢？神经元容易被激发啊！容易被激发会怎么样呢？患者容易激动、感觉超敏感种种怪异行为啊！严重的话，那还会闹出癫痫啊！
换成容易的中文大概是：自闭症吗，那是因为大脑阴阳失调，阳胜阴衰啊！阳胜阴衰会怎么样呢？神经元容易爽啊！容易爽会怎么样呢？神经元容易开枪走火啊！开枪走火会怎么样呢？患者容易激动、感觉超敏感种种怪异行为啊！严重的话，那还会闹出癫痫啊！
是不是绝妙的中西医结合典范呢？
如此直观易懂，能解释各种自闭症症状，还能解释精神分裂症等一票长期糊里糊涂的神经性疾病，它要不是老少咸宜出门居家杀人放火的必备品，那是怎么也说不过去的。
因此，在2003年面世之后，这个“信号不平衡理论”就开始大行其道；再加上神经兴奋/抑制信号不平衡确实被研究所验证，它几乎成了一个“事实”而不是一个“理论”，被许多研究者直接拿来指导实验设计和药物研发。
一个简单的例子。传递神经兴奋信号的是什么啊？谷氨酸！传递神经抑制信号的是什么啊？GABA！不平衡吗？调教养啊！别吃味精啊，吃含GABA的药物啊，保健品也中啊！
抑强扶弱，替天行道，不信就调教不好你这个阴阳失调！
但是。。
中文里面最怕的就是“但是”。
但是，你有没有注意到，这个近乎完美的理论，好像还差点什么证据？
“信号不平衡”和“自闭症症状”之间的这个“神经元易被激发”，似乎是没有验证过的呢？被忘却了？
好一碗鲜美的鱼汤！头尾俱全。。。
这么个大窟窿，总算被加州大学伯克利分校的几个视力好的研究者看见了，搂起袖子就跳，啊不，就弄了4种流行的自闭症老鼠模型，要来实锤一下，为这碗鱼汤增光添辉。
老实说，这事儿好像有点对不起伯克利分校的名声，都成事实的东西了，你还做个啥哩？打算靠老脸发表个1分的SCI？
这四种自闭症老鼠模型分别是FMR1基因缺失（脆性X综合征）、 CNTNAP2基因缺失（重要的自闭症易感基因）、16p11.2染色体片段丢失（重要的自闭症易感基因缺陷）和TSC2基因缺失（结节性硬化综合症），称得上是豪华天团，也还算配得上伯克利分校的名声。
本着循序渐进的科研精神，他们挑出这些老鼠脑袋里面管胡子的那些神经元，测量它们的神经兴奋/抑制信号的比例，并和普通老鼠的做了比较。至于为啥扯老鼠的胡子，那是因为大脑总共发出12对神经，有10对都在在头上，胡子连着的神经元敏感着呢。不信扯一下你家猫大爷的胡子试试。
果不其然，这个比例相差甚远，确确实实是失衡了。不得不说，这论文发个1分SCI的命是差不多注定了。
那肯定是要对不起伯克利分校的名声了，还怎么混呢？当然能在伯克利混，必须多有几把刷子。他们接着把测得的信号数据放到一个神经信号模拟软件里面去算，结果是非洲老家伙跳高。。。
这失衡的神经兴奋/抑制信号，貌似根本就不会导致神经元兴奋。。。
既然程序都这么预测了，测下神经元是不是更容易兴奋那肯定是要做了。
测了一看。我艹。。。
这神经元还真没变得容易兴奋。。。那个抑制信号水平超级差的脆性X老鼠，不是神经元应该不停的擦枪走火吗？结果走火的频率反而还大大降低了。
这就是说，“信号不平衡”这个鱼尾巴是真的，“自闭症症状”这个鱼头也是真的，但是“神经元易被激发”这个鱼身子，是没有的。
郁闷吗？
诚所谓病家不幸医家幸，耗子不幸教授幸。他们扒拉一根老鼠胡子，一下子干翻了领域里最牛逼的理论，高兴还来不及呢！
这篇研究论文于2019年，是的，就是今年二月份，发表在神经研究领域的传统头牌刊物《Neuron》上面；编辑还配发了一篇洋洋洒洒占了三页纸的评论。评论者不无嘲刺地在末尾写道：“it is challenging for anyone to come up with a single overarching theory of autism based on E-I balance alone”，直白翻译，就是“那些指望信号不平衡这种白开水理论的家伙们，醒醒吧！”
当然，这仅仅是老鼠实验，人体是不是一样，当然必须进行更多的研究。不过如果我们假设它对人体也成立的话，也许可以反思一下曾经呼声颇高的脆性X综合征药物Arbaclofen的失败原因。
Arbaclofen是一种GABA受体激动剂。简单地说，就是它能让神经元上负责抑制信号传递的GABA受体工作起来更轻松。
根据“信号不平衡”理论，既然自闭症（比如脆性X引起的）是因为抑制信号偏低，那么只要增强GABA受体的敏感性就可以弥补，从而实现“信号平衡”，达到治疗的目的。但是很不幸，这么简单优美理论指导的药物，在临床３期中一败涂地。
光破坏不建设肯定不是英雄所为。所以这几位摸老鼠胡子的研究者根据自己的结果提出了新思路。简单点说，就是神经元的信号传递，输入输出并不是一根直筒子的简单线性关系，而是复杂的非线性关系。
在线性关系里面，要么是东风压倒西风，要么是西风压倒东风；然鹅，非线性关系才能更好地描述真实世界。东风西风你丫我我丫你，出来的是南风不可以吗？
自闭症患者大脑里面的这种“信号不平衡”，其实更可能是机体因应某种病变，进行自我调节，达到的一个新平衡状态！不要瞎去改！
你买的新鞋子不合脚，你的脚会扭来扭曲找到一个最不不舒服的位置。你不去找鞋子的问题，却揪着脚不放，还试图把脚这里割一刀，那里补一块，好叫它恢复正常形状？
还是先找找鞋子的问题吧！
参考文献：
Increased Excitation-Inhibition Ratio Stabilizes Synapse and Circuit Excitability in Four Autism Mouse Models. Neuron. 2019 Feb 20;101(4):648-661.e4.
Autism in the Balance: Elevated E-I Ratio as a Homeostatic Stabilization of Synaptic Drive. Neuron. 2019 Feb 20;101(4):543-545.
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