亮涕泣曰：“臣敢不竭股肱之力，效忠贞之节，继之以死！”汉主又为诏敕太子曰：“人五十不称夭，吾年已六十有馀，何所复恨， 但以卿兄弟为念耳。勉之，勉之！勿以恶小而为之，勿以善小而不为！惟贤惟德，能服于人。汝父德薄，不足效也。汝与丞相从事，事之如父。”
建安二十五年（220年），曹丕篡汉，有传闻称汉献帝已遇害，刘备遂为其发丧，追谥“孝愍皇帝”。其后其麾下群臣纷纷以各种祥瑞、图谶为由请求其继承帝位，刘备乃于建安二十六年（魏黄初二年）四月丙午于成都武担山之南即皇帝位，宣布“嗣武二祖”（继承刘邦、刘秀），年号“章武”。任命诸葛亮为丞相，许靖为司徒。
同年，刘备以报孙权伐取荆州、杀害关羽之仇，发兵讨伐东吴，张飞也被部下所害。赵云上谏说：“国贼是曹操，并不是孙权，灭了曹魏之后，东吴孙权自然会臣服。虽然曹操已经去世，但其子曹丕篡夺皇位，引起公愤，应该利用此民愤，先攻占关中，占据黄河、渭水上游以讨伐逆贼，那么关东义士必裹粮策马以迎王师。不该放置曹魏，反而先打东吴。而且与东吴的战争一旦开始，就不易停止了，伐吴并非上策。”但愤怒的刘备不听谏言，执意东征，留赵云都督江州。
孙权派遣使者前来请和，刘备大怒不许，吴将陆逊等屯兵秭归，被蜀将吴班击破。刘备军占据秭归，派遣马良联合武陵五溪蛮夷。
章武二年（222年）春季，刘备派遣黄权督江北水军，自率陆军进军。秋七月，被吴将陆逊在夷陵之战中打败，将军冯习、张南、傅肜 、程畿等战死。刘备退至永安。孙权听闻刘备驻扎白帝，非常害怕，派遣使者请和，刘备同意。
刘备在白帝城一病不起，托孤丞相诸葛亮和尚书令李严。对诸葛亮说：“你的才能是曹丕的十倍，一定能安定国家，最终成就大业。如果嗣子刘禅值得辅佐，你就辅佐他；如果他无才，你可以取而代之。”诸葛亮哭泣着说道：“臣怎敢不竭尽全力，以忠贞之节报效国家，直至牺牲自己！”刘备又下诏命令太子说：“人五十岁死，就不算夭折，我已六十多了，没有什么可遗憾的，只是担心你们兄弟。你们要努力再努力，切不要因为坏事小就去做，不要因为好事小就不去做！只有贤明，只有德行，才能让人 臣服。你父亲德浅，不值得你效法。你与丞相共事，要将他当做自己的父亲一样看待。”夏季，四月，癸巳日，汉主刘备在永安病逝，谥号为昭烈。
丞相诸葛亮把刘备的灵柩运回成都，任命李严为中都护，留下镇守永安。
魏文帝黄初四年(223)五月，太子刘禅即位，年方十七岁。尊称皇后为皇太后，大赦天下，改年号为建兴。封丞相诸葛亮为武乡侯，兼任益州牧，政事无论大小，均由诸葛亮决定。诸葛亮因此精简官僚，修订法制，向群臣发布教令：“所谓参政，要集众人的智慧，广泛听取对国家有益的意见，若因小小的隔阂而相互疏远，就不能听到不同的意见，如此事业就会遭受损失。听到不同的意见而能得出正确的判断，就有如扔掉破草鞋而获得珠宝。但是人心苦于不能完全做到这一点，唯独徐庶在听取不同的意见时不会困惑。还有董和参政七年，凡事有不妥当的，反复听取不同意见达十次，之后再报告我。若能学到徐庶的十分之一，像董和那样勤奋，效忠国家，如此，我就可以减少些过失了。”
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