前段时间的《自闭症研究，总算又见发烧效应！》和《“发烧效应”接近揭秘，谱系患者或得拯救》两文推出后，椰菜君收集到一些家长的反馈，其中很有意义的问题是，孕期发烧是不是必然导致自闭症？如果导致，这样的患儿是不是必然有“发烧效应”？
要回答这么重大的问题，显然超出椰菜君的能力。不过，从现有的流行病学统计和动物实验研究，我们也许可以得到一点儿答案。
首先，孕期发烧不必然导致自闭症，但发烧出现的时间点和次数与孩子患自闭症的机率有关。
2017年的一项大型调查认为，在孕早期（怀孕1周到12周）、孕中期（怀孕13周到27周）出现发烧，会增加约40%的患病机率；而孕晚期（怀孕28周到40周）出现发烧，则对患病机率没有影响。同时，孕期发烧出现次数越多，孩子患病机率越高——发烧次数每增加一次，患病机率可增加40%。
可见，并不是孕期的每次发烧都会影响到孩子患自闭症的机率，而是受发烧出现的时间点、次数的影响。
第二，在孕期特定时间点出现的发烧可能与自闭症“发烧效应”有关键联系。
自闭症动物模型MIA小鼠——就是给怀孕母鼠注射某种化学物质，比如内毒素模拟细菌感染，聚肌苷酸－聚胞苷酸模拟病毒感染，生下的小鼠会表现出自闭症症状——重现了“发烧效应”。相关研究表明：注射时间点是成功获得MIA小鼠极其重要的因素，时间点不对，实验不可能成功。
这个确切的时间点是小鼠孕期的第12.5天，相当于人类孕早期的末尾。
注射内毒素或聚肌苷酸－聚胞苷酸后，母鼠的免疫系统包括胎盘，需要一段时间产生反应，主要是生成白介素6，进而生成最终起作用的白介素17A。此时，胎鼠的大脑正在形成，脑组织各种细胞正在分化，而胎鼠的血脑屏障此时也开始形成，至第15.5天时完全成型。
因此，在胎鼠的血脑屏障成型之前、大脑形成的这个关键时间点，母鼠产生的白介素17A等免疫分子正好有一个窗口期可以进入胎鼠的脑内，促使原本很少的白介素17A受体大量生成，影响大脑的细胞形成和分化，并在小鼠出生后表现为自闭症。
由于这种自闭症的形成和白介素17A密切相关，因此这些小鼠会在注射内毒素诱导免疫系统反应、出现发烧并生成白介素17A时，自闭症症状得到缓解，也就是表现为“发烧效应”。
如果这个动物模型揭示的机理同样适用于人类，那么就可以部分解释只有约20%的自闭症患者表现出“发烧效应”的原因，也就是他们的母亲在孕早期末的某个时间点，有过发烧或炎症反应，影响了胎儿的大脑发育。如果发烧或炎症反应出现在孕期的其它时间点，即使能导致自闭症，患儿也很可能没有、或者只有轻微的“发烧效应”。
参考文献：
Prenatal fever and autism risk. Mol Psychiatry. 2018 Mar;23(3):759-766.
Maternal IL-17A in autism. Exp Neurol. 2018 Jan;299(Pt A):228-240.
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