王骥是永乐四年进士，是明朝历史上比较著名的战将，身材伟岸，善骑射，刚毅有胆，通晓军事，官至兵部尚书，喜好声妓。
他最突出的事迹是三次远征云南麓川，打击思任发、思机发父子，基本平定云南地区。
麓川是古代大卯国的汉音，麓川宣慰司使思机发背叛朝廷，几次打败官军，黔国公沐晟征讨思机发，不幸中途病亡。沐昂代替沐晟，征兵十二万。
当时王振当权，一心想建功立业，委派王骥远征云南麓川。
第一次远征麓川大胜而归。
正统六年（1441）拜蒋贵为平蛮将军，李安、刘聚为副。王骥总督军务。发动东南各省兵力十五万。英宗朱祁镇 赏赐王骥和蒋贵金兜鍪、细铠、蟒绣菲衣、彤弓矢，以壮行色。允许王骥便宜行事。
王骥命令冉保东进至孟定。大军中间进击至腾冲。分路夹击思机发叛军。蒋贵以两万人攻上江，五日未下。正好刮大风，放火焚烧叛军栅栏，拔之，斩首五万余级。又前进至夹象山，疏通高黎贡山道。不久抵达腾冲，进攻杉木笼山。叛军修筑七个山寨负隅顽抗。王骥派遣参将宫聚、副将刘聚左右夹击，彻底击败叛军，进至马鞍山。
经过一个多月的行军，抵达贼巢。贼巢三面皆是陡壁，一面临江，无法攀援。王骥派出先头部队，干掉他们的伏兵。贼兵得知，绕道官军之后。王骥按兵不动。派遣都指挥方瑛带领六千兵力，突击贼寨，击败象军，斩首数百级。
此时东路军冉保突破敌人防线，包围木邦、车里等地土军，即将与大军汇合。王骥命令环攻敌阵，积薪纵火，狂风大作，贼兵烧死淹死无数。思任发逃脱。官军缴获各类虎符、金牌、宣威司印等三十余枚。犁庭扫穴，大胜而归。
第二年五月王骥回到北京。英宗赐宴奉天门，封推诚宣力武臣、特进荣禄大夫、上柱国、靖远伯，岁禄一千二百石，世袭指挥同知，赐貂蝉冠玉带。其他赏赐有差。
第二次远征麓川小胜。
正统七年八月任命王骥总督云南军务。思任发窜到缅甸阳奉阴违，一会儿进贡，一会儿反叛。八年五月任命再次蒋贵为平蛮将军，调动五万军队，转征五十万。王骥传檄缅甸限期送回思任发。
缅甸人大耍两面派手法，首鼠两端。王骥命令大军征伐缅甸。缅甸派出小股部队侦察官军动向，暗中用小船送思任发回到云南。王骥知道缅甸与思任发唇齿相依，一旦献出思任发，他的儿子思机发一定会报仇。于是决定派兵深入者蓝，捣毁思机发巢穴，俘获其妻子，烧毁其部落，思机发逃脱。
王骥获得小胜，被召回，加赠岁禄三百石。
第三次远征麓川平手而归。
思任发被缅甸献出。思机发窃据勐养。思机发到朝廷上贡。王振派沐宾到金沙江招安思机发，不来。命令勐养抓来，也不答应。王振大怒，要灭绝思机发。
正统十三年（1448）第三次远征麓川。王骥总督军务。宫聚为平蛮将军。带领十五万大军浩浩荡荡开往中缅边境。第二年渡过金沙江。叛军造栅栏抵抗。官军造浮桥度过栅栏，进而攻破鬼哭山，连下十余寨，死伤惨重。但是思机发逃脱。这个时候官军已经深入金沙江西，离开麓川千余里，自古兵力不到之处。王骥担心后勤补给跟不上，于是与思机发的小儿子思陆，在勐养缔结和约，并肋石为誓曰：石烂江枯，尔乃得渡。
王骥三征麓川，但是一直没有抓获思任发和思机发父子，有人弹劾王骥。因王振左右局势，不了了之。
不久英宗被俘。王振惨死，追究王振罪责，涉及王骥。但是因为王骥正在平定湖广、贵州苗，佩佂蛮将军印，不问。
后来因王骥参与石亨、徐有贞复辟活动，英宗论功行赏，恢复兵部尚书职务，并追认其子王祥指挥佥事。
王骥七十余岁仍然爱好喝酒声妓，活到八十三岁死了。
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